利嘉欣，丁 慧

(1. 廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510091；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510405)

帶狀皰疹是因帶狀皰疹病毒所致的一種皮膚病，由于帶狀病毒具有親神經(jīng)性，常于皰疹愈合后，在皮損處出現(xiàn)持續(xù)或間斷的不同程度神經(jīng)病理性疼痛超過(guò)1個(gè)月，即帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)。PHN可持續(xù)數(shù)月，常影響患者睡眠、日常生活，易導(dǎo)致患者出現(xiàn)負(fù)性情緒，甚至產(chǎn)生自殺傾向。目前西醫(yī)主要給予綜合對(duì)癥治療，但部分患者疼痛仍無(wú)法緩解。中醫(yī)認(rèn)為PHN主要是因熱毒郁火未清，瘀血阻滯經(jīng)脈，氣血瘀滯所致，因此臨床治療以行氣、活血、化瘀為治則[1]。復(fù)元活血湯具有活血祛瘀、疏肝通絡(luò)等功效，主要治療跌打損傷、瘀血阻滯、疼痛難忍之癥。臨床有復(fù)元活血湯治療PHN的相關(guān)研究，但作用機(jī)制不明。目前研究認(rèn)為，PHN的發(fā)生與炎性因子表達(dá)異常關(guān)系密切，且血清P物質(zhì)(SP)等疼痛相關(guān)神經(jīng)肽參與PHN發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并與疼痛程度有關(guān)[2]。本研究探討了中重度PHN患者輔以復(fù)元活血湯加味治療的效果及對(duì)疼痛相關(guān)神經(jīng)肽、血清炎性因子的影響，為該方法治療PHN提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合第2版《皮膚病性病診療指南》[3]中帶狀皰疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②既往急性帶狀皰疹病史，病變部位皰疹消退后，持續(xù)疼痛超過(guò)1個(gè)月，疼痛部位按神經(jīng)支配區(qū)域分布，并留下色素沉著或瘢痕，確診為PHN。③患區(qū)內(nèi)有明顯痛覺(jué)及觸覺(jué)，伴有緊束感、蟻行感、瘙癢感，部分患者伴有睡眠障礙、負(fù)性心理。④疼痛性質(zhì)為持續(xù)性燒灼痛，或刀割樣、閃電樣發(fā)作痛，或緊束樣疼痛；視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)≥4分。⑤中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中氣滯血瘀型的標(biāo)準(zhǔn)，癥見(jiàn)皮疹消退后局部刺痛或絞痛，固定不移，或可放射至附近部位，拒按，夜間尤甚，胸脅脘腹脹悶，肢體倦怠，神疲乏力，心中煩熱，大便不爽，舌質(zhì)紫黯，苔白，脈弦澀或弦細(xì)。⑥年齡30～69歲。⑦病程1～12個(gè)月。⑧患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴嚴(yán)重臟器功能障礙者；②伴急慢性感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、血液疾病、惡性腫瘤者；③對(duì)本研究用藥過(guò)敏或存在禁忌證者；④近期接受其他藥物治療者；⑤妊娠及哺乳期婦女；⑥伴精神疾病史或智力障礙者。

1.3一般資料 本研究選取2020年8月—2021年7月在廣東省第二中醫(yī)院和廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療的92例中重度PHN患者，按隨機(jī)平行法將患者分為2組：觀察組46例，男26例，女20例；年齡30～68(47.8±2.6)歲；病程1～11(6.37±0.95)個(gè)月；VAS評(píng)分4～6分(中度)30例，7～10分(重度)16例；發(fā)病部位：胸背部12例，腰腹25例，四肢9例。對(duì)照組46例，男24例，女22例；年齡32～69(46.3±2.8)歲；病程2～12(6.87±0.92)個(gè)月；VAS評(píng)分4～6分(中度)32例，7～10分(重度)14例；發(fā)病部位：胸背部15例，腰腹21例，四肢10例。2組患者各基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.4治療方法 對(duì)照組予以常規(guī)西醫(yī)綜合對(duì)癥治療：維生素B1片(華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020611，規(guī)格：10 mg/片)，10 mg/次，3次/d，口服；甲鈷胺片[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143107，規(guī)格：0.5 mg/片]，0.5 mg/次，3次/d，口服；加巴噴丁膠囊(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051068，規(guī)格：0.3 g/粒)，第1天0.3 g一次性口服，第2天0.6 g分2次服完，第3天0.9 g分3次服完。隨后，根據(jù)緩解疼痛的需要可逐漸增加劑量至1.8 g/d，分3次口服。觀察組在對(duì)照組給藥方案基礎(chǔ)上加用復(fù)元活血湯加味治療，組方：柴胡15 g，天花粉、桃仁、川芎、當(dāng)歸各9 g，紅花、赤芍、乳香、甘草、炮穿山甲各6 g，酒大黃30 g。隨證加減：發(fā)于胸背部甚者，加瓜蔞皮10 g；發(fā)于腰腹甚者，加升麻、川牛膝6g；發(fā)于四肢甚者，加桑枝、木瓜各9 g；氣滯甚者，加郁金、香附各9 g；血瘀較甚者，加田七、沒(méi)藥各9 g。上述諸藥加清水浸泡2 h后，加黃酒30 mL，煎至300 mL，1劑/d，于早晚餐前30 min溫服。2組均連續(xù)治療4周，治療期間注意飲食，保持良好心態(tài)，注意休息。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 參考《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國(guó)專家共識(shí)》[5]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]評(píng)定臨床療效。臨床痊愈：疼痛癥狀完全消失，VAS評(píng)分為0分，患處局部干燥痂皮、色素沉著消退，中醫(yī)癥狀積分減少≥90%；顯效：疼痛明顯緩解，VAS評(píng)分下降>3分，不影響睡眠，中醫(yī)癥狀積分減少≥60%～90%；有效：疼痛有所減輕，VAS評(píng)分下降1～2分，疼痛可耐受，對(duì)生活和工作無(wú)明顯影響，中醫(yī)癥狀積分減少≥40%～60%；無(wú)效：疼痛無(wú)改變，甚至疼痛癥狀加重，中醫(yī)癥狀積分減少<40%。臨床總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總患者例數(shù)×100%。

1.5.2血清疼痛相關(guān)神經(jīng)肽水平 2組治療前后抽取清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血，常規(guī)離心后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定P物質(zhì)(SP)、β-內(nèi)啡肽(β-EP)、神經(jīng)肽Y(NPY)水平。試劑盒均由MyBioSource公司提供，所有操作步驟均嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5.3血清炎性因子水平 2組治療前后抽取清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血，采用ELISA法測(cè)定白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。試劑盒均由上海繼棉化學(xué)科技有限公司提供，所有操作步驟均嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有研究數(shù)據(jù)均納入SPSS 22.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示，組間比較用2檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療4周后，觀察組總有效率為93.48%，明顯高于對(duì)照組的78.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.22組疼痛相關(guān)神經(jīng)肽水平比較 治療前2組患者血清SP、β-EP、NPY水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清SP、NPY水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，β-EP水平較治療前明顯增高(P均<0.05)，且與對(duì)照組比較觀察組改善更顯著(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組中重度帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.32組血清炎性因子水平比較 治療前2組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且與同期對(duì)照組比較觀察組降低更顯著(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討 論

表2 2組中重度帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者治療前后各疼痛相關(guān)神經(jīng)肽水平比較

表3 2組中重度帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者治療前后各血清炎性因子水平比較

PHN是帶狀皰疹最為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，好發(fā)于老年人群、免疫力低下人群，且皰疹面積越大，PHN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，帶狀皰疹患者PHN發(fā)生率可達(dá)9%～34%，其中60歲以上可達(dá)65%，70歲以上可達(dá)75%，且有超過(guò)30%患者間斷或持續(xù)疼痛時(shí)間在12個(gè)月以上，甚至可持續(xù)10年以上[7]。該并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，可能因局部炎性反應(yīng)、水痘-帶狀皰疹病毒侵犯脊髓后索、外周及中樞神經(jīng)敏化、局部缺血性改變等因素，誘發(fā)外周神經(jīng)炎癥損傷引起[8]。目前，臨床治療PHN的方法包括口服或外用鎮(zhèn)痛藥物、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗抑郁、物理治療、微創(chuàng)介入治療、心理治療等，但療效不甚理想，臨床需進(jìn)一步探尋新的治療方案，以提高治療效果，規(guī)避傳統(tǒng)西藥治療的弊端。

中醫(yī)根據(jù)PHN臨床癥狀，將其歸為“蛇串瘡”“蛇丹痛”“火帶瘡”等范疇，主要是由于素體虛弱，正氣不足，火濕熱余邪趁虛內(nèi)伏稽留，瘀滯于脈絡(luò)，瘀邪固著，使氣凝血滯，加之情志內(nèi)傷，肝氣郁結(jié)更傷氣血，最終導(dǎo)致經(jīng)脈不通，不通則痛，故而引發(fā)疼痛，且遷延難愈[9-10]。本研究根據(jù)上述病機(jī)，采用復(fù)元活血湯加味治療，該組方中的酒大黃可蕩滌凝瘀敗血，引瘀下行；柴胡可疏肝行氣，與酒大黃配伍，一升一降，共奏祛瘀通絡(luò)、推陳致新之功；桃仁、紅花能活血化瘀；炮穿山甲能消腫散結(jié)、破瘀通絡(luò)；當(dāng)歸既可補(bǔ)血，又可活血；川芎為血之氣藥，既能活血化瘀，又能行氣止痛，氣行則血行，血行則瘀血漸除，瘀血化而疼痛自止；天花粉既可入血分，協(xié)助諸藥消瘀散結(jié)，又可清熱消腫；赤芍能清熱涼血、活血祛瘀；乳香善活血行氣止痛；甘草既可緩急止痛，又可調(diào)和諸藥。全方配伍共奏理氣活血、化瘀通絡(luò)之功，升降相合，氣血并調(diào)，使瘀祛新生，氣行絡(luò)通，疼痛自舒而元?dú)庾詮?fù)。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，柴胡中的有效成分可抗水痘-帶狀皰疹病毒，增強(qiáng)人體免疫功能，且有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用[11]；酒大黃具有抗病毒、鎮(zhèn)靜、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能等作用，且具有神經(jīng)及傳導(dǎo)阻滯作用，可抑制神經(jīng)誘發(fā)的乙酰膽堿釋放，以松弛痙攣肌肉，緩解疼痛，提高患者疼痛閾值[12]；桃仁、紅花等活血祛瘀之藥具有抑制血小板聚集、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用，可抑制疼痛遞質(zhì)分泌，減輕由疼痛遞質(zhì)所介導(dǎo)的疼痛，此外還可抑制多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)釋放，減輕炎癥反應(yīng)作用[13-14]；炮穿山甲為破瘀通絡(luò)之藥，可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能和淋巴細(xì)胞天然殺傷性細(xì)胞的功能[15]。

水痘-帶狀皰疹病毒感染后可引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞分泌，增強(qiáng)痛覺(jué)敏感性。TNF-α廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)，在炎癥早期介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，激活炎性因子瀑布鏈，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生疼痛過(guò)敏和異常疼痛感；IL-1β、IL-6參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過(guò)程，且在參與炎癥反應(yīng)過(guò)程中刺激神經(jīng)元興奮，放大疼痛感受，使帶狀皰疹愈后出現(xiàn)后遺神經(jīng)痛[16-17]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，受損神經(jīng)元可分泌多種疼痛相關(guān)神經(jīng)肽，如SP、β-EP、NPY等，上述神經(jīng)肽物質(zhì)能夠介導(dǎo)疼痛的產(chǎn)生，并影響PHN痛覺(jué)性質(zhì)、程度及持續(xù)時(shí)間[18]。其中SP是一類分布于神經(jīng)纖維內(nèi)的神經(jīng)肽，在神經(jīng)受到刺激后，可使外周組織痛覺(jué)閾值降低，并促使痛覺(jué)產(chǎn)生；β-EP是一種內(nèi)源性阿片肽神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)疼痛通路具有調(diào)節(jié)抑制作用，能抑制感覺(jué)傳導(dǎo)遞質(zhì)SP釋放，若其水平低下，可引起痛覺(jué)過(guò)敏；NPY在背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)高表達(dá)，可介導(dǎo)痛覺(jué)信號(hào)由外周向中樞傳遞[19-20]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組；觀察組治療后SP、NPY水平及IL-1β、IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組，β-EP水平高于對(duì)照組。提示相較于常規(guī)西醫(yī)綜合對(duì)癥治療，結(jié)合復(fù)元活血湯加味治療中重度PHN的療效更為確切，疼痛的減輕可能與中藥調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)神經(jīng)肽及血清炎性因子水平有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。