鐘 娜,歐陽文,武夢依,王玉林,鄭朝陽

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院,廣東 佛山 528311;2. 廣東省中醫(yī)院大學(xué)城分院,廣東 廣州 510006)

冠狀動脈微血管病變(CMVD)是一種冠狀前小動脈和小動脈的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生異常所致的心肌缺血綜合征，該癥是引起“無復(fù)流”現(xiàn)象的主要風(fēng)險因素，并與心血管事件發(fā)生率密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，CMVD可引發(fā)心肌小梗死灶，同時反復(fù)多次的微血管阻塞會促進心室重構(gòu)，降低患者心功能，導(dǎo)致臨床預(yù)后不良[1]。目前如何逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心功能是治療CMVD的重點及難點。氯沙坦可改善血管緊張素Ⅱ所致的各種生理和病理改變，螺內(nèi)酯具有增強心肌收縮力、擴張冠狀動脈等作用[2]，二者是治療CMVD的主要用藥，但效果有限。中醫(yī)認(rèn)為胸痹氣虛挾血瘀是CMVD的根本病機，以氣虛、陽虛為本，以血瘀阻絡(luò)為標(biāo)[3]。本研究觀察了益氣活血通絡(luò)法聯(lián)合氯沙坦及螺內(nèi)酯治療CMVD的療效及對患者左心室重構(gòu)、心功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合第5版《實用心臟病學(xué)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查確診；②臨床表現(xiàn)為勞力性心絞痛癥狀，心絞痛發(fā)作每周2次以上，加拿大心血管協(xié)會心絞痛分級(CCS)Ⅰ～Ⅲ級；③有心肌缺血客觀證據(jù)，24 h動態(tài)心電圖顯示病情發(fā)作時ST段壓低，冠狀動脈造影正常，未見心外膜下冠狀動脈狹窄；④冠脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲檢查冠脈血流儲備(CFR)<2.0；⑤中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中氣虛血瘀絡(luò)阻型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥見胸悶，氣短，胸痛，心悸，面色紫暗，失眠，自汗，神疲乏力，舌質(zhì)紫暗，或有瘀點瘀斑，舌少苔或無苔，脈細(xì)澀；⑥美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；⑦病程3～12個月；⑧年齡42～75歲；⑨患者均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴嚴(yán)重心肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、免疫功能障礙者；②其他病因所致的胸痛癥狀者；③伴呼吸衰竭、顯著肺動脈高壓及難以控制的嚴(yán)重高血壓者；④對本研究用藥過敏者；⑤伴冠狀動脈痙攣、心肌病、心臟瓣膜病等其他心臟疾病者；⑥妊娠及哺乳期婦女。

1.3一般資料 選擇2021年1—11月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院治療的84例冠狀動脈微血管病變患者，按隨機平行法將患者分為2組：觀察組42例，男18例，女24例；年齡43～75(61.4±2.6)歲；病程3～11(8.62±1.58)個月；合并糖尿病10例，高血壓17例，高膽固醇血癥8例。對照組42例，男17例，女25例；年齡42～73(62.9±2.4)歲；病程4～12(8.31±1.25)個月；合并糖尿病12例，高血壓19例，高膽固醇血癥10例。2組患者各基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法

1.4.1基礎(chǔ)治療 2組患者入院后均給予β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、ACEI等藥物常規(guī)抗心肌缺血治療，同時根據(jù)患者合并癥，給予降血壓、降血糖、降血脂對癥治療。

1.4.2對照組 給予氯沙坦鉀片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070264，規(guī)格：50 mg/片)口服，50 mg/次，1次/d；螺內(nèi)酯片(杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020070，規(guī)格：20 mg/片)口服，20 mg/次，2次/d。連續(xù)治療6個月。

1.4.3觀察組 在對照組給藥方案基礎(chǔ)上加用自擬益氣活血通絡(luò)湯治療。組方：黃芪20 g，黨參、桃仁、丹參、石菖蒲、瓜蔞各12 g，川芎、柴胡、當(dāng)歸、三七粉(后下)各10 g，紅花、薤白、甘草各8 g。隨證加減：氣虛甚者加人參、升麻各8 g；血瘀甚者加水蛭粉5 g；血絡(luò)不通者加全蝎、蜈蚣各5 g；痰濕者加陳皮、法半夏各8 g；陰虛甚者加麥冬、北沙參各10 g。上述諸藥加水800 mL，大火煮沸，再煎至200 mL，1劑/d，于早晚餐后溫服。連續(xù)治療6個月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1左心室重構(gòu)及舒縮功能指標(biāo) 2組治療前后分別采用西門子Sequia512彩色超聲診斷儀行超聲心動圖檢查，探頭頻率4.25 MHz，記錄左心室舒縮功能指標(biāo)[左心室等容舒張時間(IVRT)、左心室短軸縮短率(FS)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)]和左心室重構(gòu)指標(biāo)[左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、間隔厚度(LVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)]。

1.5.2冠脈微循環(huán)阻力系數(shù)(IMR)、CFR ①采用冠脈造影測定IMR，對造影圖進行三維建模，取其中一個心跳周期區(qū)域，測量心跳周期區(qū)域內(nèi)血管的長度(L)和冠脈入口壓力(Pa)，在最大充血狀態(tài)下，測量冠脈入口到冠脈狹窄遠(yuǎn)端的壓力降值(△Pi)和血流速度(Vh)，根據(jù)公式計算IMR[IMR=(Pa-△Pi)×L/Vh]。②采用冠脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲記錄血流參數(shù)，將壓力導(dǎo)絲經(jīng)指引導(dǎo)管置入冠狀動脈，測定冠脈平均峰值流速(APV)，在冠脈內(nèi)注入12 mg罌粟堿，測量充血相APV，計算CFR(CFR=充血相APV/基礎(chǔ)APV)。

1.5.3臨床療效 根據(jù)IMR、CFR及《心臟病學(xué)臨床指南》[6]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]評定治療效果。顯效：勞力性心絞痛癥狀消失，CCS分級將至0級或降低2個等級，IMR、CFR均較治療前提高>75%，中醫(yī)癥狀積分減少>60%；有效：勞力性心絞痛癥狀明顯改善，CCS分級降低1個等級，IMR、CFR均較治療前提高50%～75%，中醫(yī)癥狀積分減少40%～60%；無效：治療后勞力性心絞痛癥狀及CCS分級無明顯改變，IMR、CFR提高<50%，中醫(yī)癥狀積分減少<40%。臨床總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)納入SPSS 22.0軟件中進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用例(%)表示，組間比較用2檢驗；正態(tài)分布計量資料采用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組左心室重構(gòu)指標(biāo)比較 治療前2組患者LVEDd、LVST、LVPWT、LVMI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組LVEDd、LVST、LVPWT、LVMI均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且與同期對照組比較觀察組各指標(biāo)更低(P均<0.05)。見表1。

2.22組左心室功能指標(biāo)比較 治療前2組患者IVRT、FS、LVEF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組IVRT、FS、LVEF均較治療前明顯提高(P均<0.05)，且與同期對照組比較觀察組各指標(biāo)更高(P均<0.05)。見表2。

2.32組IMR、CFR比較 治療前2組患者IMR、CFR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組CFR均較治療前明顯提高(P均<0.05)，IMR均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且與同期對照組比較觀察組IMR、CFR改善更顯著(P均<0.05)。見表3。

表1 2組冠狀動脈微血管病變患者治療前后左心室重構(gòu)各指標(biāo)比較

組別例數(shù)LVPWT/mm治療前治療6個月后tPLVMI/(g/m2)治療前治療6個月后tP觀察組4212.69±0.869.02±0.757.893<0.05144.35±3.72120.93±1.388.215<0.05對照組4212.71±0.8710.61±0.725.712<0.05144.78±3.68132.56±1.435.871<0.05t0.7274.0260.8115.938P>0.05<0.05>0.05<0.05

表2 2組冠狀動脈微血管病變患者治療前后左心室功能各指標(biāo)比較

表3 2組冠狀動脈微血管病變患者治療前后IMR、CFR比較

2.42組臨床療效比較 治療6個月后，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組冠狀動脈微血管病變患者治療6個月后療效比較 例(%)

3 討 論

據(jù)調(diào)查，我國約有51%的男性冠心病患者和54%的女性冠心病患者合并心臟微血管問題，且存在冠脈微循環(huán)障礙患者的生存率顯著下降，CMVD患者在進行冠脈造影檢查時無明顯異常，但又存在心絞痛癥狀，甚至?xí)邢鄳?yīng)的心電圖改變[8]。目前研究認(rèn)為，CMVD是心肌缺血的主要原因，可引發(fā)微血管堵塞，增加急性冠狀動脈綜合征發(fā)生的風(fēng)險[9]。CMVD所致的微血管堵塞會丟失大量的心肌微血管床，微血管床的損害會影響心肌微循環(huán)灌注，減少心外膜冠脈血流，無法充分地營養(yǎng)心肌細(xì)胞，使心肌細(xì)胞大量壞死，并由此促發(fā)炎癥反應(yīng)，促進細(xì)胞外基質(zhì)降解，直接誘導(dǎo)和促進心臟重構(gòu)，加重心室功能障礙，引發(fā)心血管不良事件[10]。目前臨床治療CMVD多采用常規(guī)冠脈疾病治療方法，結(jié)合抗心絞痛藥物，以綜合對癥治療為主，盡管有助于緩解臨床癥狀，但無法有效預(yù)防心室重構(gòu)。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活是心室重構(gòu)的主要促發(fā)因素，且會使心功能持續(xù)惡化。氯沙坦是一種血管緊張素(Ang)受體拮抗劑，可通過抑制AngⅡ引發(fā)的蛋白合成，抑制動脈血管收縮，阻斷RAAS激活對CMVD患者心室重構(gòu)作用，減輕心肌損傷和心功能惡化[11]。螺內(nèi)酯是醛固醇受體阻滯劑，可有效降低機體醛固酮含量，抑制K+/Na+交換，起到保鉀、利尿作用，還可拮抗RAAS，阻斷醛固酮的促炎、促心肌纖維化及重構(gòu)作用[12]。兩藥聯(lián)用可增強CMVD患者心肌收縮力，降低冠狀微血管阻力，擴張冠狀動脈、小血管及微血管，抑制RAAS，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，還可避免單一應(yīng)用螺內(nèi)酯所致的醛固酮逃逸。故本研究對照組采用氯沙坦、螺內(nèi)酯治療，結(jié)果證實二者合用可改善心室重構(gòu)和心功能，但有效率有待提高。

中醫(yī)將小血管、微血管稱為孫絡(luò)，如果絡(luò)脈發(fā)生阻塞，稱為絡(luò)阻，多因氣血陰陽虧虛，元氣不足，血無氣載，使血行緩慢，則必形成瘀凝，痹阻心脈，日久氣血津液不能滋養(yǎng)心脈，則發(fā)為CMVD[13]。由此可見，CMVD患者病理特點為本虛標(biāo)實，虛為陰陽氣血虛損而使心脈有失濡養(yǎng)，實為血瘀阻絡(luò)痹阻胸陽，針對上述病機，應(yīng)以益氣活血、通絡(luò)祛痹為治療原則[14]。本研究觀察組加用自擬益氣活血通絡(luò)湯治療，黃芪為補氣升陽之藥，大補后天之氣，使氣旺血行，通暢心脈，心有所養(yǎng)；黨參補脾肺之氣，生津養(yǎng)陰；桃仁、紅花、丹參、川芎活血通經(jīng)，活絡(luò)行氣，使氣血通順，增強活血通絡(luò)之力，且四味藥活血化瘀但不傷正氣，有助于瘀血去，新血生；柴胡疏泄一身之氣機；石菖蒲、瓜蔞開竅化濁，寬胸散結(jié)，還可祛痰濕；三七粉止血散瘀；當(dāng)歸補血活血；薤白通陽泄?jié)?，行氣?dǎo)滯；甘草調(diào)和諸藥。全方配伍共奏益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)之效，使心脈氣血通暢，心有所養(yǎng)，心脈得寧?，F(xiàn)代藥理研究證實，黃芪、黨參補氣之藥可擴張冠狀動脈和小血管、微血管，以改善心肌血供及代謝，還可增強心肌收縮力，保護心功能[15-16]；桃仁、紅花可擴張冠脈，抑制血小板聚集，降低血液黏度，抗微血栓形成，改善心肌血流灌注，抑制心肌纖維化[17-18]；當(dāng)歸可擴張冠脈，降低冠脈阻力，改善局部微循環(huán)，增加心肌組織和冠脈血流量，改善心肌能量代謝，減輕心肌損傷[19]。

IMR能特異性反映微循環(huán)阻力情況，IMR與左心室功能減退呈負(fù)相關(guān)，可反映微血管功能、心肌損傷程度和心臟功能[20]。冠脈內(nèi)阻力主要來源于微血管，CFR可測定微血管對刺激的反應(yīng)能力，能間接反映微血管功能。臨床可應(yīng)用IMR、CFR評估判定冠脈微循環(huán)和冠脈微血管臨床狀態(tài)，有助于評價心室重構(gòu)和心功能情況[21]。左室重構(gòu)是指左心室質(zhì)量和體積增加，臨床多采用超聲心動圖檢測LVEDd、LVST、LVPWT來評估左心室的體積，LVMI評估左心室重量。IVRT可評估左心室舒張功能，F(xiàn)S反映心臟的收縮和舒張功能，同時結(jié)合LVEF能更好地反映心臟收縮功能，若FS和LVEF均降低，說明患者左心室收縮功能很弱，加之IVRT降低，提示心臟舒縮功能均較差。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后LVEDd、LVST、LVPWT、LVMI及IMR均低于對照組，IVRT、FS、LVEF及CFR均高于對照組；觀察組總有效率高于對照組。提示相較于氯沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療，結(jié)合益氣活血通絡(luò)法能降低微循環(huán)阻力，改善微血管功能，預(yù)防心室重構(gòu)，保護心功能。

綜上所述，益氣活血通絡(luò)法聯(lián)合氯沙坦、螺內(nèi)酯治療CMVD療效確切，可改善冠脈微循環(huán)，抑制CMVD慢性過程中的左心室重塑，繼而有利于改善左室功能。然而，由于本研究治療時間較短，未對患者進行遠(yuǎn)期隨訪，有待進一步深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。