殷紅宇,陳 悅

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院，南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科，南寧 530021)

宮頸機(jī)能不全(cervical incompetence，CI)是指在妊娠中、晚期，排除了臨床宮縮或臨產(chǎn)的情況，孕婦處于無(wú)法維持妊娠繼續(xù)的宮頸無(wú)能狀態(tài)。普通人群中CI發(fā)生率約為0.1%～1%，妊娠中期流產(chǎn)或有早產(chǎn)史女性的CI發(fā)病率較之增加[1-2]。宮頸環(huán)扎術(shù)(cervical cerclage，CC)是目前治療CI的唯一治療方法及有效措施[3]。因操作簡(jiǎn)便，McDonald宮頸環(huán)扎術(shù)應(yīng)用較廣泛。宮頸環(huán)扎術(shù)的整體效果相對(duì)較好，手術(shù)方式也日益成熟，但仍有部分孕婦術(shù)后出現(xiàn)相關(guān)不良結(jié)局及并發(fā)癥。目前宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠結(jié)局的相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)日益成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，這些指標(biāo)可對(duì)高危女性進(jìn)行環(huán)扎術(shù)后的產(chǎn)前評(píng)估，對(duì)其發(fā)生的潛在不良妊娠結(jié)局提供緊急處理預(yù)案，如產(chǎn)前使用皮質(zhì)類固醇激素及轉(zhuǎn)診到有足夠救治新生兒水平的醫(yī)療機(jī)構(gòu)分娩。目前，國(guó)外已有多個(gè)預(yù)測(cè)CI患者宮頸環(huán)扎術(shù)后早產(chǎn)的預(yù)測(cè)模型，但部分模型存在一定局限性，且這些模型是否適用于我國(guó)人群仍有待商榷，而國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于該類預(yù)測(cè)模型的研究。本研究旨在利用接受McDonald宮頸環(huán)扎術(shù)治療的單胎妊娠CI患者的相關(guān)因素與不良妊娠結(jié)局進(jìn)行多因素logistic回歸分析，探究影響其不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素，創(chuàng)建產(chǎn)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2012年1月至2021年12月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科住院且行宮頸環(huán)扎術(shù)的CI孕婦共441例，其中分娩的單胎妊娠患者190例，排除術(shù)中胎膜破裂3例、胎死宮內(nèi)1例、因胎盤(pán)早剝終止妊娠1例，排除數(shù)據(jù)缺失者6例，二次環(huán)扎術(shù)術(shù)式為Shirodkar環(huán)扎術(shù)1例，最終納入178例孕婦作為訓(xùn)練集。根據(jù)環(huán)扎術(shù)后是否出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局將患者分為不良結(jié)局組(101例)和非不良結(jié)局組(77例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦年齡>18歲，單胎妊娠；(2)結(jié)合2004年及2014年ACOG指南，入院后診斷為宮頸機(jī)能不全并行McDonald宮頸環(huán)扎術(shù)的孕婦；(3)在我院分娩的孕婦；(4)無(wú)嚴(yán)重內(nèi)外科合并癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已發(fā)生胎膜早破；(2)合并陰道炎、盆腔炎、絨毛膜羊膜炎、尿道炎等；(3)規(guī)律宮縮，臨產(chǎn)；(4)在妊娠早期行病史指征的環(huán)扎術(shù)后發(fā)生與CI無(wú)關(guān)的妊娠終止，如因胎兒畸形終止妊娠，或環(huán)扎術(shù)后發(fā)生與母體妊娠期并發(fā)癥或合并癥及胎兒附屬物異常相關(guān)疾病(如妊娠期高血壓疾病所致胎盤(pán)早剝、胎死宮內(nèi)等)而終止妊娠；(5)臨床資料不全者。不良妊娠結(jié)局包括早產(chǎn)、流產(chǎn)、新生兒死亡、未足月胎膜早破及絨毛膜羊膜炎。本研究為復(fù)合不良結(jié)局，即只要患者發(fā)生其中一種不良結(jié)局，則認(rèn)為發(fā)生了不良結(jié)局。

1.2 資料收集 患者基本情況：年齡、孕產(chǎn)次、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、流產(chǎn)及早產(chǎn)情況等。孕期臨床資料：多次環(huán)扎(若為多次環(huán)扎均為最后一次手術(shù)的相關(guān)資料)、羊膜囊膨出陰道內(nèi)、環(huán)扎孕周、縫線類型等。實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)指標(biāo)：環(huán)扎術(shù)前相關(guān)血液結(jié)果、術(shù)前宮頸長(zhǎng)度、宮頸管擴(kuò)張程度、宮頸漏斗形態(tài)、羊水沉積物。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)CI診斷采用2014年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACOG)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。(2)早產(chǎn)：妊娠達(dá)到20周但不足37周分娩者[5]。(3)流產(chǎn)：妊娠未達(dá)到28周、胎兒體重不足1000g而終止者[6]。(4)未足月胎膜早破：未達(dá)到37周發(fā)生胎膜破裂[6]。(5)絨毛膜羊膜炎：①母體體溫≥38℃；②陰道分泌物異味；③胎心率增快(胎心率基線≥160次/min)或母體心率增快(心率≥100次/min)；④母體外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15×109/L；⑤子宮呈激惹狀態(tài)、宮體有壓痛。母體體溫升高的同時(shí)伴有上述②～⑤中的任何一項(xiàng)表現(xiàn)即診斷[6]。(6)多次環(huán)扎：二次或二次以上的宮頸環(huán)扎術(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用SPSS 26.0、R 4.1.2對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。為便于分析及易于臨床使用，綜合臨床實(shí)際以及最佳界值將部分計(jì)量資料轉(zhuǎn)換為分類資料。對(duì)患者臨床資料進(jìn)行單因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在R軟件中對(duì)單因素分析中有意義的高危因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，依據(jù)赤池信息量準(zhǔn)則(Akaike information criterion，AIC)，篩選出進(jìn)入模型的最終變量并構(gòu)建回歸方程，進(jìn)而繪制成Nomogram列線圖模型。利用區(qū)分度和校準(zhǔn)度評(píng)估模型的預(yù)測(cè)能力。區(qū)分度采用C統(tǒng)計(jì)量衡量，因本研究終點(diǎn)事件是二分類變量，C統(tǒng)計(jì)量與ROC曲線下面積(area under the cure，AUC)相同。模型的校準(zhǔn)度即一致性，應(yīng)用擬合優(yōu)度檢驗(yàn)(Hosmer-Lemeshow good of fit test，H-L檢驗(yàn))、Brier得分及校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)。若P>0.05，說(shuō)明通過(guò)H-L檢驗(yàn)，即預(yù)測(cè)值與真實(shí)值之間并無(wú)顯著差異，擬合度較好。Brier得分取值在0～0.25之間，越接近0表示校準(zhǔn)度越好，等于0.25時(shí)表示模型沒(méi)有預(yù)測(cè)能力。應(yīng)用臨床決策曲線(Decision Curve Analysis，DCA)評(píng)估模型的臨床價(jià)值。因本研究樣本規(guī)模較小，內(nèi)部驗(yàn)證采用1000次Bootstrap重復(fù)抽樣的方法，根據(jù)校正的C統(tǒng)計(jì)量和校準(zhǔn)曲線評(píng)估Bootstrap樣本中列線圖模型的區(qū)分度與一致性。

2 結(jié) 果

178例行McDonald宮頸環(huán)扎術(shù)并分娩的CI患者中，發(fā)生不良妊娠結(jié)局者101例(56.7%)，其中早產(chǎn)64例(36%)，未足月胎膜早破44例(24.7%)，流產(chǎn)33例(18.5%)，絨毛膜羊膜炎11例(6.2%)，新生兒死亡3例(1.7%)。8例患者在妊娠26～28周之間終止妊娠且新生兒均存活，將其劃分為早產(chǎn)的結(jié)局中，其余均視為流產(chǎn)。

2.1 單因素logistic回歸分析 兩組的分娩孕周、延長(zhǎng)孕周、分娩方式，以及既往宮頸環(huán)扎史、環(huán)扎孕周≥140d、多次環(huán)扎、羊膜囊膨出、術(shù)前CL<25mm、術(shù)前宮頸外口擴(kuò)張≥20mm、術(shù)前宮頸內(nèi)口寬度>15mm、“U”形宮頸漏斗、AFS、WBC、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte-monocyte ratio，LMR)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 單因素logistic回歸分析

2.2 預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及列線圖繪制 對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的12個(gè)變量，通過(guò)逐步向后法進(jìn)行多因素logistic回歸分析，選擇AIC值最小的模型，最終進(jìn)入模型的變量分別為：羊膜囊膨出、術(shù)前CL<25mm、AFS(表2)。由此構(gòu)建發(fā)生不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的回歸方程：Logit(P)=-0.726+1.775×羊膜囊膨出(否：0，是：1)+1.127×術(shù)前CL(CL≥25mm：0，CL<25mm：1)+1.672×AFS(無(wú)：0，有：1)。采用R軟件的rms程序包將模型可視化，繪制Nomogram列線圖，見(jiàn)圖1。

2.3 預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià) 為構(gòu)建的列線圖模型繪制ROC曲線(圖2A)，AUC=0.741(95%CI0.674～0.808)，截?cái)嘀礟=0.455，靈敏度為80.2%，特異度為55.8%，約登指數(shù)為0.36，提示其具有較好的區(qū)分度。經(jīng)H-L檢驗(yàn)后，結(jié)果顯示該預(yù)測(cè)模型P=0.953，計(jì)算的Brier得分為0.199，表明其具有良好的擬合度。校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線相接近，提示其一致性較好。見(jiàn)圖2B。

表2 多因素logistic回歸分析

圖1 Nomogram列線圖模型

2.4 預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用價(jià)值 在DCA中，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為32%～88%時(shí)，對(duì)用該模型預(yù)測(cè)的高危孕產(chǎn)婦進(jìn)行早期干預(yù),比對(duì)所有孕產(chǎn)婦進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)或不做任何干預(yù)的臨床效益要高,顯示出列線圖模型具有較好的臨床決策價(jià)值。見(jiàn)圖3。

2.5 預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證 Bootstrap重抽樣得到的列線圖模型校正后的C指數(shù)為0.736，表明在Bootstrap樣本中該模型仍具有良好的判別和預(yù)測(cè)能力。預(yù)測(cè)模型與實(shí)際觀察所得的結(jié)果之間有較好的一致性。見(jiàn)圖4。

圖2 預(yù)測(cè)模型的ROC曲線和校準(zhǔn)圖

圖3 預(yù)測(cè)模型的臨床決策曲線

圖4 內(nèi)部驗(yàn)證后預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)圖

3 討 論

CI是常見(jiàn)的妊娠合并癥，一直是產(chǎn)科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。關(guān)于CI患者的治療是人們關(guān)注的重點(diǎn)，對(duì)于大部分CI患者，相比期待治療，宮頸環(huán)扎術(shù)雖然明顯改善了妊娠結(jié)局，在一定程度上降低了患者的早產(chǎn)、流產(chǎn)率，但其不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高。本研究的不良妊娠結(jié)局中早產(chǎn)最為常見(jiàn)，占36%，未足月胎膜早破占24.7%，絨毛膜羊膜炎發(fā)生率可達(dá)6.2%。預(yù)測(cè)CI患者行宮頸環(huán)扎術(shù)后發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)發(fā)生不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)較高的母兒做到早期識(shí)別、加強(qiáng)監(jiān)測(cè)、轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)或適時(shí)終止妊娠，預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可進(jìn)行期待治療，在保障母兒安全的前提下盡量延長(zhǎng)孕周。本研究發(fā)現(xiàn)，羊膜囊膨出、術(shù)前宮頸長(zhǎng)度<25mm、羊水沉積物為McDonald宮頸環(huán)扎術(shù)后患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.1 宮頸環(huán)扎術(shù)后不良妊娠結(jié)局相關(guān)因素分析 關(guān)于宮口開(kāi)大多少不能行治療性宮頸環(huán)扎術(shù)、妊娠中期前羊膜囊突出宮頸外口可否行宮頸環(huán)扎術(shù)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，只要宮頸前后唇可暴露就仍有環(huán)扎的機(jī)會(huì)。有多項(xiàng)研究報(bào)道，羊膜囊膨出是緊急環(huán)扎術(shù)后預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素[7-8]。本研究中宮頸外口擴(kuò)張≥20mm、宮頸內(nèi)口寬度>15mm及羊膜囊膨出均為環(huán)扎術(shù)后不良妊娠結(jié)局的相關(guān)危險(xiǎn)因素，只有羊膜囊膨出是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能驗(yàn)證了以下說(shuō)法：(1)羊膜囊暴露于有菌的陰道環(huán)境中，更易增加感染的風(fēng)險(xiǎn)；(2)宮頸環(huán)扎術(shù)難度增加，術(shù)者在操作過(guò)程中需多次上推并還納前羊膜囊。如不能及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，此類患者更易發(fā)生妊娠丟失或早期早產(chǎn)[9-10]。

有學(xué)者提出，CI的發(fā)生機(jī)制主要是由于宮頸重塑的過(guò)早發(fā)生，而宮頸縮短一般發(fā)生在宮頸重塑中的成熟、擴(kuò)張階段，伴隨宮頸口的開(kāi)放使得孕婦易出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境的感染而致胎膜破裂，難以妊娠至足月[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CL<25mm是宮頸環(huán)扎術(shù)后不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與多數(shù)研究結(jié)論一致[13-14]。有學(xué)者提出，對(duì)于病史指示和超聲指示的環(huán)扎術(shù)，術(shù)后3～6d的CL測(cè)量對(duì)孕35周前的早產(chǎn)有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[15]。本研究中因部分超聲報(bào)告缺失無(wú)法提供術(shù)后1周內(nèi)的CL，故未納入分析。臨床醫(yī)生應(yīng)針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)女性進(jìn)行更密切的超聲監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步研究宮頸長(zhǎng)度監(jiān)測(cè)的最佳時(shí)機(jī)。

據(jù)報(bào)道，80%的CI患者存在羊膜腔內(nèi)感染[16]。感染原因可能是環(huán)扎術(shù)前羊膜囊的暴露及不規(guī)范的手術(shù)操作。近年來(lái)對(duì)于感染指標(biāo)與環(huán)扎術(shù)后不良結(jié)局相關(guān)性的研究日益增多。NLR、PLR和LMR是近年來(lái)被廣泛研究的一種新的非特異性炎癥標(biāo)志物，它們能反映機(jī)體的免疫和炎癥狀態(tài)，對(duì)感染、應(yīng)激和外傷等因素不敏感，與疾病進(jìn)展及預(yù)后有關(guān)[17]。AFS是指在宮頸內(nèi)口附近存在的密集顆粒物聚集體。有研究提出,AFS與羊膜腔微生物入侵(microbial invasion of the amniotic cavity，MIAC)、自發(fā)性早產(chǎn)和組織學(xué)絨毛膜羊膜炎之間存在密切關(guān)聯(lián)[18]。Adanir等[19]研究提出，AFS聯(lián)合CL≤25mm預(yù)測(cè)早產(chǎn)的敏感性可提高到56%。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，環(huán)扎術(shù)后女性中AFS的存在會(huì)增加孕34周前早產(chǎn)及孕37周前早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[20]。本研究多因素logistic回歸分析顯示，AFS為環(huán)扎術(shù)后不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，而術(shù)前WBC、NLR等非特異性炎癥標(biāo)志物未能納入模型中，提示AFS具有更好的特異性，能在一定程度上反映羊膜腔內(nèi)局部炎癥反應(yīng)，與不良妊娠結(jié)局相關(guān)性更強(qiáng)。目前研究對(duì)于合并AFS的患者是否應(yīng)用抗生素治療尚無(wú)定論，但可肯定的是，該沉積物的存在能在一定程度上預(yù)測(cè)感染發(fā)生，便于臨床醫(yī)生盡早發(fā)現(xiàn)潛在的羊膜腔內(nèi)感染，給予積極處理，從而改善母嬰結(jié)局[21]。

3.2 與其他模型比較 目前國(guó)際上報(bào)道了多項(xiàng)研究CI患者環(huán)扎術(shù)后早產(chǎn)的預(yù)測(cè)模型，但現(xiàn)今仍未有一種方法可成熟地應(yīng)用于臨床診療實(shí)踐。Kokia等早期嘗試設(shè)計(jì)宮頸環(huán)扎的臨床預(yù)測(cè)模型，評(píng)估了24例CI患者接受緊急環(huán)扎術(shù)后的妊娠結(jié)局，并根據(jù)宮頸長(zhǎng)度、宮頸管擴(kuò)張和胎膜突出的程度提出了宮頸機(jī)能不全評(píng)分(CIS)，低分與較高的緊急環(huán)扎術(shù)后成功率相關(guān)[22]。一項(xiàng)基于孕10～24周之間接受宮頸環(huán)扎術(shù)的256例單胎妊娠患者的回顧性隊(duì)列研究開(kāi)發(fā)的預(yù)測(cè)32周前早產(chǎn)的評(píng)分系統(tǒng)，多因素分析顯示CL<25mm、宮頸錐切史和緊急環(huán)扎是<32孕周早產(chǎn)的重要危險(xiǎn)因素。其最佳預(yù)測(cè)模型的AUC為0.91，靈敏度、特異度分別為80%、96%[14]，但其未區(qū)分經(jīng)腹和經(jīng)陰道宮頸環(huán)扎術(shù)。2012年一項(xiàng)研究為接受緊急宮頸環(huán)扎治療的單胎妊娠女性建立了孕32周前早產(chǎn)分娩的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)果納入以下4個(gè)危險(xiǎn)因素：產(chǎn)科病史(初產(chǎn)婦、多胎妊娠和妊娠中期流產(chǎn)史)、宮口擴(kuò)張、羊膜囊膨出和感染[WBC≥13.6×109/L和(或)CRP>15mg/L]，其模型的AUC為0.88[8]。然而，這些評(píng)分系統(tǒng)均尚未經(jīng)前瞻性驗(yàn)證，且大部分預(yù)測(cè)模型僅針對(duì)于緊急環(huán)扎術(shù)后的妊娠結(jié)局。

國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)有關(guān)宮頸環(huán)扎術(shù)后患者妊娠結(jié)局預(yù)測(cè)模型的研究報(bào)道。本研究基于中國(guó)國(guó)情、結(jié)合臨床及國(guó)內(nèi)外報(bào)道的相關(guān)預(yù)測(cè)因子，綜合分析了178例CI患者行McDonald宮頸環(huán)扎術(shù)的臨床資料，以此建立了不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并以可視化的列線圖進(jìn)行模型展示。本研究所構(gòu)建模型的AUC值高于0.7，提示其有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3.3 研究不足與展望 本研究定義的不良妊娠結(jié)局為復(fù)合結(jié)局，沒(méi)有針對(duì)單獨(dú)一項(xiàng)不良結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)?？紤]到緊急環(huán)扎是一個(gè)多因素參與(如宮頸長(zhǎng)度縮短、宮頸管擴(kuò)張、漏斗形成等)的變量，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的干擾。同時(shí)因樣本量不足，難以針對(duì)手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行亞組分析，故未將該變量納入研究進(jìn)行建模。本研究為回顧性研究，無(wú)法保證所有病例資料的完整性，如環(huán)扎術(shù)前后患者的超聲報(bào)告及圍術(shù)期用藥情況部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，故未能全面分析所有相關(guān)因素。所選取對(duì)象均為在本院產(chǎn)檢、接受手術(shù)并分娩的孕婦，并未隨訪其術(shù)后外院分娩者的妊娠結(jié)局，可能存在人群選擇偏倚。本研究因數(shù)據(jù)有限所構(gòu)建的列線圖模型僅經(jīng)過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證，在未來(lái)研究中，需能在多中心的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行前瞻性的大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量外部驗(yàn)證，以提高預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。