王子佳，郭衛(wèi)娜，郭巧珍，王 碩，王天俊

1華北理工大學(xué)研究生院，河北唐山 063210 2河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊 050051 3保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北保定 071000 4青島濱海學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東青島 266000

認(rèn)知障礙是指記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算和理解判斷等認(rèn)知功能中的一項或多項受損，當(dāng)認(rèn)知域有兩項或兩項以上受累，并影響個體的日?；蛏鐣芰r，可考慮為癡呆。β-腎上腺素受體(β-adrenergic receptor，β-AR)是一種G蛋白偶聯(lián)受體，包括β1、β2和β3 3種亞型，其中，β2-AR廣泛分布于大腦不同區(qū)域，參與執(zhí)行工作、記憶等高級皮層功能[1]。研究表明，β2-AR激動劑參與長時程記憶增強作用(longterm potentiation，LTP)、記憶鞏固、突觸可塑性調(diào)節(jié)和海馬的學(xué)習(xí)、記憶等功能[2]。本文主要從β2-AR激動劑在神經(jīng)退行性病變相關(guān)認(rèn)知障礙治療中的藥理作用靶點及與疾病關(guān)系方面闡述其研究進(jìn)展。

神經(jīng)退行性病變相關(guān)認(rèn)知障礙的病理特征

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是造成癡呆的首要原因，其主要病理特征包括神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、膽堿能神經(jīng)元丟失及線粒體功能障礙等[3]。血管性癡呆為第2位常見的癡呆癥類型疾病，患病人數(shù)約占癡呆患者總數(shù)的15%～20%，發(fā)病原因包括腦卒中、白質(zhì)疏松、慢性腦缺血及膽堿能神經(jīng)元丟失等，病理示β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)普遍存在于患者腦組織中[4]。帕金森病癡呆(Parkinson’s disease with dementia，PDD)是導(dǎo)致老年人癡呆的第3位常見病因，路易小體、Aβ和神經(jīng)原纖維纏結(jié)是PDD最常見的病理特征[5-6]。路易體癡呆(dementia with lewy bodies，DLB)病理特征則以路易小體為主。神經(jīng)炎癥在各種認(rèn)知障礙中也發(fā)揮著重要作用，可導(dǎo)致突觸功能紊亂和神經(jīng)元死亡，內(nèi)皮細(xì)胞中的白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)以及環(huán)氧合酶-2等炎癥因子可使血腦屏障通透性增強致中性粒細(xì)胞進(jìn)入大腦，此外，線粒體功能障礙、溶酶體酸化功能缺陷、突觸活性降低等也在各種認(rèn)知障礙中發(fā)揮重要作用[7]。

β2-AR在神經(jīng)退行性病變相關(guān)認(rèn)知障礙治療中的藥理作用靶點及與疾病關(guān)系

Aβ相關(guān)途徑及與疾病關(guān)系研究顯示，β2-AR可通過β抑制蛋白途徑減弱 Aβ生成及tau蛋白過度磷酸化過程[8]。γ分泌酶是Aβ生成最終環(huán)節(jié)的關(guān)鍵酶，對調(diào)節(jié)Aβ1-40/42的比例起關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，PDD患者腦脊液中可溶性Aβ1-42水平下降，與帕金森病(parkinson disease，PD)早期認(rèn)知障礙相關(guān)[9-10]。而DLB患者腦脊液中Aβ1-40水平顯著增加，表明β2-AR的激活可通過γ分泌酶途徑下調(diào)Aβ1-40水平及上調(diào)Aβ1-42水平，進(jìn)一步降低PDD及DLB中致病性Aβ水平[9]。β2-AR的激活也可促進(jìn)各種形式的LTP，另有報告顯示β2-AR的激活可以降低Aβ對LTP的損害[11]。

藍(lán)斑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的主要來源，與包括皮質(zhì)和海馬在內(nèi)的所有主要大腦區(qū)域均建立廣泛的神經(jīng)元投射網(wǎng)絡(luò)[12]。Shimohama等[13]發(fā)現(xiàn)AD患者在丘腦、小腦半球的β2-AR濃度較低，而在海馬和殼核的濃度較高。Branca等[14]發(fā)現(xiàn)β2-AR拮抗劑可加劇AD小鼠的認(rèn)知缺陷；在神經(jīng)病理學(xué)上，β2-AR拮抗劑提高了神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)水平。Li等[15]研究顯示，β2-AR激動劑可有效降低大腦中高Aβ水平造成的負(fù)面效應(yīng)。一項實驗顯示，在雛雞腦內(nèi)注射Aβ可消除記憶后30 min的記憶鞏固，注射選擇性的β2-AR可挽救記憶鞏固并有助于將強化學(xué)習(xí)整合到LTP中[16]。β2-AR還可介導(dǎo)Aβ誘導(dǎo)的tau蛋白病理過程，在具有早老素1(presenilin1，PS1)和淀粉樣前蛋白(amyloid precursor protein，APP)融合體(簡稱PS1/APP)人類家族突變基因的12月齡雙轉(zhuǎn)基因小鼠的前額葉皮層中，Aβ通過β2-AR-蛋白激酶A-應(yīng)激活化蛋白激酶途徑發(fā)出信號，使Ser-214、Ser-262和Thr-181位點處的tau蛋白磷酸化顯著增加；隨著β2-AR基因在PS1/APP雙轉(zhuǎn)基因小鼠中的缺失，這種磷酸化作用大大降低，病理效應(yīng)得到改善[17]。以上研究表明，β2-AR可能是AD的潛在治療靶點。

α-突觸核蛋白途徑及與疾病關(guān)系β2-AR激動劑如沙丁胺醇和克倫特羅可通過組蛋白-3賴氨酸-27去乙?；瘷C制下調(diào)α-突觸核蛋白(α-synuclein，SNCA)的表達(dá)水平[18]。PD首先影響黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，一項小鼠實驗中證實克倫特羅可透過血腦屏障，其腦/血漿比和藥物腦濃度隨著每千克體重藥物劑量的增加而增加，其濃度的增加與人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中SNCA mRNA和蛋白合成水平的降低相關(guān)；相反，β2-AR拮抗劑普萘洛爾可使人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中SNCA水平升高，且該作用可被克倫特羅所拮抗[19]。有研究對400萬挪威人進(jìn)行了11年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β2-AR激動劑沙丁胺醇可降低患PD的風(fēng)險，相反，β2-AR拮抗劑與患病風(fēng)險增加相關(guān)，其機制可能是β2-AR激動劑選擇性調(diào)節(jié)SNCA的表達(dá)，而對神經(jīng)元或管家基因表達(dá)無不利影響[20]。

神經(jīng)保護(hù)途徑及與疾病關(guān)系β2-AR可刺激鄰近的星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生生長因子(如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子或膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)，從而改善神經(jīng)營養(yǎng)環(huán)境，并可通過酪氨酸激酶途徑和G蛋白偶聯(lián)受體途徑增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)[21]。β2-AR在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞免受神經(jīng)損傷中起重要作用，且腎上腺素能系統(tǒng)過度激活可嚴(yán)重?fù)p害神經(jīng)系統(tǒng)[22]。一項藥物流行病學(xué)調(diào)查評估了以往暴露于β2-AR激動劑或拮抗劑的受試者的PD風(fēng)險，其中大多數(shù)研究認(rèn)為β2-AR激動劑具有神經(jīng)保護(hù)作用[19]。NE能系統(tǒng)在學(xué)習(xí)和記憶中起重要作用，因為其通過刺激β2-AR的糖原分解和α2-AR的糖原合成而增加糖原合成星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的神經(jīng)營養(yǎng)因子[16]。免疫過氧化物酶標(biāo)記顯示，一種針對倉鼠肺β2-AR的多克隆抗體β2-AR404可通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞起到神經(jīng)保護(hù)作用[23]。

增強突觸可塑性途徑Chai等[11]使用PS1/APP雙轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)克倫特羅激活β2-AR可改善記憶缺陷并促進(jìn)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的樹突分枝增多和PS1/APP小鼠的脊柱生成，上調(diào)突觸后密度蛋白95、突觸素1和突觸素的數(shù)量和功能。β2-AR還可通過環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)途徑直接激活鳥嘌呤核苷酸交換蛋白介導(dǎo)突觸小泡生成，增強平行纖維-浦肯野細(xì)胞突觸的可塑性[29]。Noorani等[30]將克倫特羅注入基底外側(cè)杏仁核區(qū)域可調(diào)節(jié)海馬的情緒記憶形成，增強神經(jīng)元突觸的可塑性。

抗線粒體氧化應(yīng)激途徑及與疾病關(guān)系據(jù)報道，β2-AR激動劑可通過減輕線粒體氧化應(yīng)激來減輕多巴胺能神經(jīng)元的損傷[31]。β2-AR還可與谷胱甘肽結(jié)合起到抗氧化應(yīng)激作用[32]。NE激活β2-AR可通過增加細(xì)胞內(nèi)AmpC型β內(nèi)酰胺酶水平來抑制活性氧的產(chǎn)生，從而延緩神經(jīng)退化過程[33]。

有研究用克倫特羅治療PD小鼠減少了線粒體相關(guān)超氧化物的產(chǎn)生，類似于SNCA基因敲除[34]。β2-AR激動劑可通過降低SNCA基因表達(dá)和線粒體自由基來保持多巴胺能神經(jīng)元活性，因為即使在早期路易小體形成時，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元也容易出現(xiàn)線粒體功能障礙，并且更容易受到線粒體復(fù)合物Ⅰ毒素?fù)p傷[35]。

溶酶體修復(fù)途徑及與疾病關(guān)系越來越多的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制與溶酶體功能障礙有關(guān)，包括AD和PD。以上疾病的共同特征包括囊泡運輸延遲、溶酶體蛋白水解減少以及自噬底物和蛋白聚集體的顯著累積。溶酶體酸堿度異常升高已被認(rèn)為是某些先天性溶酶體儲存障礙以及包括AD和PD在內(nèi)的遲發(fā)性疾病中整體溶酶體功能障礙的可能基礎(chǔ)。溶酶體修復(fù)作為治療AD的可能方法得到了AD動物模型研究的廣泛支持。異丙腎上腺素和相關(guān)的β2-AR可使PS1家族性AD患者的PS1基因敲除細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的溶酶體重新酸化，從而恢復(fù)了溶酶體蛋白水解、鈣穩(wěn)態(tài)和正常的自噬通路。有研究發(fā)現(xiàn)，β2-AR激動劑可使PS1基因敲除細(xì)胞和來源于由PS1基因突變引起的家族性AD患者的原代成纖維細(xì)胞中升高的pH恢復(fù)正常。異丙腎上腺素與β2-AR的結(jié)合可激活腺苷酸環(huán)化酶并提高信號通路中的cAMP水平，其介導(dǎo)的β2-AR途徑的激活通過蛋白激酶A增強了氯離子通道7從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到溶酶體的轉(zhuǎn)運，從而改善溶酶體功能。β2-AR途徑的激活和氯離子通道7功能的增強可代表新的藥理學(xué)相關(guān)靶點，為未來逆轉(zhuǎn)越來越多已知具有酸化缺陷的疾病中溶酶體功能損傷提供可能性，為治療AD和其他可能的神經(jīng)退行性疾病提供有效治療途徑[36]。

結(jié) 語

本文基于神經(jīng)退行性疾病相關(guān)認(rèn)知障礙的病理生理機制，闡釋了β2-AR激動劑相關(guān)途徑在治療認(rèn)知障礙中的藥理作用靶點及與疾病關(guān)系，為探索β2-AR激動劑應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病相關(guān)認(rèn)知障礙的可行性提供全面、客觀的依據(jù)。日后仍需大樣本隨機雙盲臨床試驗和標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)藥理學(xué)評估β2-AR相關(guān)藥物治療認(rèn)知障礙的有效性，探索更多新型藥物的作用途徑，為認(rèn)知障礙的治療方法提供更多可能性。