王琦璞，侍效春，劉曉清，翁習(xí)生，仉建國(guó)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1內(nèi)科 2感染內(nèi)科 3骨科，北京 100730

世界衛(wèi)生組織報(bào)道2019年全球有1000萬(wàn)結(jié)核新發(fā)病例和140萬(wàn)結(jié)核死亡病例[1]。我國(guó)是結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家，結(jié)核病負(fù)擔(dān)位居全球第二。骨關(guān)節(jié)結(jié)核是常見(jiàn)的肺外結(jié)核形式之一。美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，肺外結(jié)核占結(jié)核病的18.7%(47 293/253 299)，肺外結(jié)核中骨關(guān)節(jié)結(jié)核占11.3%(5337/47 293)，位居第3位[2]。北京胸科醫(yī)院的一項(xiàng)研究顯示，住院患者中肺外結(jié)核占結(jié)核病的33.4%(6433/19 279)，骨關(guān)節(jié)結(jié)核是住院患者中最常見(jiàn)的肺外結(jié)核形式，占41.1%(2643/6433)[3]。骨關(guān)節(jié)結(jié)核起病較為隱匿，多數(shù)患者并不同時(shí)伴有活動(dòng)性肺結(jié)核，特別是多發(fā)性骨關(guān)節(jié)結(jié)核與惡性腫瘤難以鑒別，診斷常常延誤。本研究對(duì)2013年1月至2020年12月于北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的68例骨關(guān)節(jié)結(jié)核進(jìn)行回顧性分析，旨在提高對(duì)骨關(guān)節(jié)結(jié)核的認(rèn)識(shí)。

資料和方法

資料來(lái)源2013年1月至2020年12月北京協(xié)和醫(yī)院共收治行組織活檢的骨關(guān)節(jié)結(jié)核住院患者68例。骨關(guān)節(jié)結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)病原學(xué)診斷：骨組織標(biāo)本分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性或PCR檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌DNA陽(yáng)性或抗酸染色陽(yáng)性。(2)臨床診斷：骨組織標(biāo)本提示上皮樣肉芽腫伴/不伴壞死，影像學(xué)表現(xiàn)符合骨關(guān)節(jié)結(jié)核且抗結(jié)核治療有效。多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核的定義：非相鄰的2處或2處以上同時(shí)發(fā)生的骨和/或關(guān)節(jié)結(jié)核，如僅累及脊柱則至少相隔1個(gè)椎體以上[4-5]。本研究已通過(guò)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理審查編號(hào)：S-K1964)。

方法回顧性分析68例骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理檢查和病原檢查結(jié)果。并對(duì)單一部位骨關(guān)節(jié)結(jié)核和多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核的臨床特征進(jìn)行對(duì)比分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 16.0。采用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，用K-S檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。通過(guò)多因素Logistic回歸分析，進(jìn)一步挖掘存在鑒別意義的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況68例骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者中，男42例(61.8%)、女26例(38.2%)，年齡12～88歲，中位年齡56歲，<35歲20例(29.4%)、>65歲22例(32.5%)。16例(23.5%)患者既往有結(jié)核病史。68例患者均無(wú)活動(dòng)性肺結(jié)核患者的密切接觸史。7例(10.3%)患者合并可導(dǎo)致免疫抑制的基礎(chǔ)疾病(糖尿病4例、肺癌和腎癌各1例、接受糖皮質(zhì)激素治療1例)。病原學(xué)診斷39例(57.4%)、臨床診斷29例(42.6%)。

臨床表現(xiàn)患者從發(fā)病至確診的病程0.3～36個(gè)月，中位時(shí)間4個(gè)月。局部疼痛和功能障礙(59/68，86.8%)是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其次是發(fā)熱(32/68，47.1%)、消瘦(25/68，36.8%)和盜汗(9/68，13.2%)。27例(39.7%)合并≥1處其他部位活動(dòng)性結(jié)核(肺結(jié)核18例、結(jié)核性胸膜炎6例、腸結(jié)核3例、結(jié)核性腦膜炎3例、泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核2例、腎上腺結(jié)核2例、肝脾結(jié)核2例、結(jié)核性心內(nèi)膜炎1例)，18例(26.5%)伴有椎旁膿腫，13例(19.1%)伴有截癱/不全癱。

病變僅累及脊柱的42例(61.8%)，僅累及關(guān)節(jié)的5例(7.4%)，僅累及其他骨骼的8例(11.8%)，同時(shí)累及脊柱和關(guān)節(jié)的3例(4.4%)，同時(shí)累及脊柱和其他骨骼的8例(11.8%)，同時(shí)累及脊柱、關(guān)節(jié)和其他骨骼的2例(2.9%)。病變具體累及的部位為：胸椎35例(28%)、腰椎34例(27.2%)、骶椎9例(7.2%)、頸椎4例(3.2%)；髖關(guān)節(jié)4例(3.2%)，骶髂關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)各2例(各占1.6%)，膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)各1例(各占0.8%)；骨盆11例(8.8%)，肋骨8例(6.4%)，四肢骨、胸骨各4例(各占3.2%)，肩胛骨3例(2.4%)，顱骨、鎖骨各1例(各占0.8%)。胸椎和腰椎是最常見(jiàn)受累部位。單一部位骨關(guān)節(jié)結(jié)核51例(75%)，多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核17例(25%)，跳躍性脊柱結(jié)核15例(22%)。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果32.4%(22/68)的患者有貧血，32.4%(22/68)的患者有低白蛋白血癥，90.8%(59/65)的患者C反應(yīng)蛋白水平升高，75.4%(46/61)的患者血沉增快，92.7%(51/55)的患者結(jié)核T細(xì)胞檢測(cè)(tuberculosis T cell test，T-SPOT.TB)陽(yáng)性。所有患者均進(jìn)行骨病變活檢，病理均提示上皮樣肉芽腫伴/不伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)及壞死。75.0%(12/16)的患者組織PCR檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌DNA陽(yáng)性。55.1%(27/49)的患者組織分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性。20.0%(13/65)的患者組織抗酸染色陽(yáng)性。

單一部位骨關(guān)節(jié)結(jié)核和多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核的臨床特征與單一部位骨關(guān)節(jié)結(jié)核相比，多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者多為男性(P=0.044)，出現(xiàn)消瘦的比例更高(P=0.029)，血沉更快(P=0.035)(表1)。而兩組在年齡、基礎(chǔ)疾病、既往結(jié)核史、合并其他部位結(jié)核、發(fā)熱、盜汗、局部疼痛、癱瘓/不全癱、脊柱受累、血常規(guī)、白蛋白、C反應(yīng)蛋白、T-SPOT.TB、病原學(xué)診斷、手術(shù)治療等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表1)。進(jìn)一步對(duì)年齡、性別、消瘦、脊柱受累、C反應(yīng)蛋白、血沉進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示消瘦患者出現(xiàn)多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)消瘦患者的5.333倍(95%CI=1.426～19.942，P=0.013)。

表1 單一部位骨關(guān)節(jié)結(jié)核和多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核的臨床特征比較

討 論

在結(jié)核病流行的國(guó)家，大齡兒童和年輕人易患骨關(guān)節(jié)結(jié)核，通常在初次感染結(jié)核后幾年內(nèi)出現(xiàn)，而在發(fā)達(dá)國(guó)家，骨關(guān)節(jié)結(jié)核常見(jiàn)于老年人，主要原因?yàn)榻Y(jié)核再激活[6]。本研究年齡跨度較大，其中少年/青年和老年人數(shù)接近，總占比超過(guò)60%。北京胸科醫(yī)院的研究顯示，女性患骨結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)是男性的1.64倍[3]，上海肺科醫(yī)院的研究顯示，男性骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者占62.7%[7]。本研究男性骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者更多，占61.8%。骨關(guān)節(jié)結(jié)核多起病隱匿，臨床表現(xiàn)主要是受累部位局部疼痛和活動(dòng)受限，部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、消瘦等全身中毒癥狀。有研究顯示22%～85%的脊柱結(jié)核患者有神經(jīng)功能缺損[8]。本研究86.8%的患者出現(xiàn)局部疼痛和功能障礙，約半數(shù)患者出現(xiàn)結(jié)核中毒癥狀。在55例脊柱結(jié)核的患者中，13例(23.6%)出現(xiàn)癱瘓/不全癱。合并活動(dòng)性肺結(jié)核的比例報(bào)道差異較大，有報(bào)道332例骨關(guān)節(jié)結(jié)核的患者中23.5%合并肺結(jié)核[7]，有報(bào)道967例脊柱結(jié)核的患者中14.7%合并肺結(jié)核[8]，另有報(bào)道694例脊柱結(jié)核的患者中僅2.7%合并活動(dòng)性肺結(jié)核[9]。本研究39.7%的患者合并其他部位活動(dòng)性結(jié)核，合并活動(dòng)性肺結(jié)核的比例為26.4%，高于既往的研究結(jié)果。其原因可能是就診本院的患者多數(shù)以查因入院，進(jìn)行了全面系統(tǒng)的評(píng)估，更容易發(fā)現(xiàn)其他部位的結(jié)核病灶。

骨關(guān)節(jié)病變通常由原發(fā)感染的血行播散引起，幾乎所有骨骼都能感染結(jié)核分枝桿菌，但骨關(guān)節(jié)結(jié)核最常受累部位是脊柱，其次是負(fù)重的大關(guān)節(jié)如髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)等[6]。單一部位骨關(guān)節(jié)結(jié)核最常見(jiàn)，多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核相對(duì)少見(jiàn)，占所有骨關(guān)節(jié)結(jié)核的3%～10%[5，10-11]。脊柱結(jié)核約占骨關(guān)節(jié)結(jié)核的一半，常累及上段腰椎和下段胸椎，其中99%為椎體結(jié)核，1%為附件結(jié)核[12]。如涉及多個(gè)椎體則多為鄰近椎體，因?yàn)?根椎動(dòng)脈供養(yǎng)兩個(gè)相鄰的椎骨[13]，非連續(xù)性椎體病變并不常見(jiàn)，但隨著全脊柱CT、MRI、骨掃描以及PET/CT等檢查的開(kāi)展，近來(lái)研究顯示跳躍性脊柱結(jié)核的發(fā)病率可能被低估14]，約占所有骨結(jié)核的1.1%～16.0%[13，15-16]。而本研究多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核的比例高達(dá)25%，跳躍性脊柱結(jié)核的比例高達(dá)22%，這可能和本院收治的患者多為疑難病例有關(guān)，其中脊柱病變最常見(jiàn)。然而，還有一些個(gè)案報(bào)道多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核多累及骨盆、肋骨、胸骨、肩胛骨、顱骨等部位，臨床及影像學(xué)與惡性腫瘤、組織細(xì)胞疾病等相似[13，17-18]。本研究有6例類似表現(xiàn)的患者，并無(wú)免疫功能受損的基礎(chǔ)病，病變除了累及脊柱外，還累及多個(gè)不典型部位，椎體病變也是多發(fā)、跳躍病變，有3例患者除骨病變外，肺、腦等其他部位均無(wú)活動(dòng)性結(jié)核證據(jù)。這些患者臨床上一度誤診為惡性腫瘤，經(jīng)組織病理和病原學(xué)檢查確診為多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核。

骨關(guān)節(jié)結(jié)核常診斷延誤，特別是多發(fā)性骨關(guān)節(jié)結(jié)核容易誤診為惡性腫瘤，本研究確診的中位時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月。影像學(xué)檢查有助于指導(dǎo)組織活檢的部位，活檢病理是確診的關(guān)鍵，組織培養(yǎng)是骨關(guān)節(jié)結(jié)核診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[19]，但結(jié)核病原學(xué)陽(yáng)性率通常不足50%[13]?？焖俸怂釞z測(cè)如Xpert MTB/RIF分析用于骨關(guān)節(jié)結(jié)核數(shù)據(jù)有限，一項(xiàng)薈萃分析包括6項(xiàng)研究共280例標(biāo)本，結(jié)果顯示以培養(yǎng)陽(yáng)性作為金標(biāo)準(zhǔn)，病變組織Xpert MTB/RIF診斷骨關(guān)節(jié)結(jié)核的綜合靈敏度為94.6%，綜合特異性為85.3%[20]。本研究病原學(xué)診斷者占57.4%，PCR檢測(cè)TB-DNA的陽(yáng)性率最高，達(dá)75.0%，分枝桿菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率55.1%，抗酸染色陽(yáng)性率最低，只有20.0%。疑似結(jié)核病患者對(duì)T-SPOT.TB的敏感性為69%～83%，特異性為52%～61%，但不能區(qū)分潛伏性結(jié)核病和活動(dòng)性結(jié)核病[13]。另有報(bào)道顯示，T-SPOT.TB診斷骨結(jié)核的敏感度為97.88，特異度為92.56，均優(yōu)于結(jié)核菌素試驗(yàn)[21]。本研究92.7%的患者T-SPOT.TB陽(yáng)性，提示這一檢查對(duì)骨關(guān)節(jié)結(jié)核有輔助診斷的價(jià)值。

目前，對(duì)比單一部位骨關(guān)節(jié)結(jié)核與多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核臨床特征的研究較少。本研究通過(guò)單因素分析顯示，男性、消瘦和高血沉與多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核有關(guān)。通過(guò)多因素Logistic回歸分析校正混雜因素后，發(fā)現(xiàn)消瘦患者出現(xiàn)多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于體重穩(wěn)定的患者。因此，筆者建議對(duì)伴有體重下降的骨結(jié)核患者進(jìn)行全面的影像學(xué)評(píng)估，以避免遺漏多發(fā)的骨結(jié)核病灶。

骨關(guān)節(jié)結(jié)核治療主要包括抗結(jié)核治療和手術(shù)治療，對(duì)于多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核同樣如此。手術(shù)指征包括：存在進(jìn)行性加重的神經(jīng)壓迫癥狀、抗結(jié)核治療后神經(jīng)功能缺損不緩解、存在導(dǎo)致脊柱不穩(wěn)定的椎體破壞、嚴(yán)重脊柱后凸和重要器官的壓迫[8，22]。骨關(guān)節(jié)結(jié)核抗結(jié)核治療的療程目前仍有爭(zhēng)議。由于藥物對(duì)骨與纖維組織的穿透性差，傳統(tǒng)上傾向于在治療骨關(guān)節(jié)結(jié)核時(shí)采用12～18個(gè)月的長(zhǎng)療程，近年有臨床研究表明6～9個(gè)月的短程治療同樣有效[23-25]。但是，由于多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核涉及多個(gè)部位，即便手術(shù)也不可能完全清除結(jié)核病灶，短程治療并不適合多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核，12～18個(gè)月的長(zhǎng)療程可能更為合適[5]。

本研究有一定的局限性，為單中心研究，納入的患者數(shù)量較少，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成偏倚。優(yōu)勢(shì)上，本研究納入的患者皆為查因入院，均進(jìn)行了骨活檢，診斷較為確切。創(chuàng)新性方面，此前少有研究對(duì)單一部位骨關(guān)節(jié)結(jié)核和多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核的臨床特點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比分析，本研究提示，對(duì)于伴有體重下降的骨結(jié)核患者，需完善全面的影像學(xué)評(píng)估，警惕多發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核。