林躍家 秦 鑒

（中山大學附屬第七醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 深圳 518107）

自2003 年我國非典型性肺炎（SARS）的暴發(fā)及全球流行，近年來我國先后經(jīng)歷的禽流感、甲型流感等突發(fā)傳染病，以及2014 年西非出現(xiàn)的埃博拉病毒疫情等，中醫(yī)藥在防控治療上，都顯示出了一定的特色診療優(yōu)勢。針對目前暴發(fā)及傳播迅廣的新冠肺炎（COVID-19），中醫(yī)藥在改善病情及預(yù)后方面，亦初步展露潛在的特色優(yōu)勢。中醫(yī)藥體系在認識突發(fā)病毒性傳染?。ㄖ嗅t(yī)稱為“瘟疫”）方面，已形成相關(guān)系統(tǒng)理論體系，某些單味中藥、湯劑及近現(xiàn)代研發(fā)的中成藥已經(jīng)證明具有抗病毒、抗炎及調(diào)節(jié)免疫等作用，且有臨床數(shù)據(jù)及藥理學數(shù)據(jù)，其療效穩(wěn)定、毒副作用小、藥源豐富、價格低廉，深受民眾歡迎。目前現(xiàn)代醫(yī)學針對病毒性傳染病的防治以研發(fā)抗病毒藥及特異性疫苗為主，也有相關(guān)突出的成績。但仍有不少病毒性疾病至今尚無特效藥物，而且疫苗研制周期太長，病毒變異亦給臨床應(yīng)用帶來一定阻礙，不能很好地應(yīng)對突發(fā)且傳播性強的病毒性疾病，因此，總結(jié)既往中醫(yī)藥在防治新突發(fā)急性病毒性傳染性病方面的臨床用藥經(jīng)驗及藥物研究知識，對近期突發(fā)的新型冠狀病毒藥物應(yīng)用及研發(fā)上具有一定啟示和意義。現(xiàn)將抗病毒中藥在既往相關(guān)突發(fā)傳染性病毒性疾病中的臨床應(yīng)用及藥物研究作一初步概述。

1 抗病毒中藥的臨床應(yīng)用及藥物研究

1.1 抗SARS 病毒的中藥 國內(nèi)對中藥防治SARS 的研究，總結(jié)起來，主要集中在中藥處方與有效成分篩選兩大方向。國家科技部也公布了治療SARS 中藥篩選研究的階段性成果，針對SARS 不同病理環(huán)節(jié)，經(jīng)臨床篩選研究，已從1000 多種中成藥中，篩選出了可改善其臨床癥狀的8 種中成藥，分別是清開靈注射液、魚腥草注射液、板藍根沖劑、新血顆粒、金蓮清熱顆粒、燈盞細辛注射液、復方苦參注射液和香丹注射液[1]。單愛蓮等[2]也在防治SARS 的中藥處方中進行過相關(guān)臨床調(diào)查分析，并從中得出使用頻次最高的4 種中藥，分別是甘草、金銀花、黃芪和連翹。在國內(nèi)關(guān)于“中藥抗SARS”的科技攻關(guān)項目中，通過多種手段，進行多種中藥科學分析，在中藥大黃中找到了特效成分，這種特效成分能夠非常有效地抑制SARS 病毒生活周期中所需的主要蛋白酶-3CL 蛋白酶的活性，從而阻斷SARS 病毒的轉(zhuǎn)錄與復制[3]。

德國法蘭克福大學臨床中心的科學家也曾比較過利巴韋林、6-氮鳥苷、吡唑呋喃菌素、麥考酚酸和甘草甜素5 種抗病毒藥物對于SARS 患者的抗病毒作用[4]。其試驗結(jié)果顯示，利巴韋林和麥考酚酸對SARS 病毒的復制沒有影響；6-氮鳥苷、吡唑呋喃菌素和甘草甜素能夠抑制病毒的復制，而甘草甜素是對SARS 病毒復制抑制最強的藥物。甘草甜素不僅抑制病毒復制，而且能在其復制的早期抑制病毒的吸附和穿膜，它在病毒的吸附期及其期后都非常有效[1]。SARS 與COVID-19 同屬冠狀病毒，這提示甘草成分中的甘草甜素是否也可應(yīng)用于抗COVID-19 的可能，這為新型冠狀病毒藥物研發(fā)提供了一個參考。

國家新藥篩選中心曾開展了較大規(guī)模的抗SARS 病毒藥物篩選工作，主要通過SRAS 病毒感染細胞的篩選模型進行，工作中收到國內(nèi)外送檢的樣品4000 多個，并已完成400 多個樣品的篩選工作。發(fā)現(xiàn)其中一種提取自天然產(chǎn)物的單一化合物（暫定代號ZZ-1），在細胞水平藥物篩選中顯示出強勁的抗SARS 病毒感染作用，并且在很低濃度時即可顯示保護非洲綠猴腎細胞VERO-E6（SARS 病毒敏感細胞株）的作用，濃度較高時全部VERO-E6 細胞都受到保護。ZZ-1 作用的EC50 值（使50% 細胞受到保護的濃度）為2～15 mg·L-1。該作用劑量濃度是海外報道的甘草皂苷（Potenline，EC50 值為300，ng·L）的1/20～1/150，并遠低于抗病毒藥物利巴韋林（Ribavirin，EC50＞500 mg·L-1），因此可推定其為迄今全球已見報道中具有抗SARS 病毒、保護細胞作用的最強單體化合物。另外研究結(jié)果也顯示，傳統(tǒng)民間中藥驗方“解毒丸”，也具有明顯對抗SARS 病毒、保護細胞的作用[1]。

清熱解毒藥是中醫(yī)治療溫熱類疾病的主要藥物。常用于癰腫、瘡毒、毒痢等證。清熱解毒中藥屬寒涼性質(zhì)，以清熱、瀉火、涼血、解毒方式治療溫熱病表現(xiàn)的熱證、火證、毒證[5]?，F(xiàn)代研究分析，這類藥物具有不同程度抗多病原微生物、增強機體免疫、抗炎、解熱及抗病毒作用。比如，常見的金銀花、連翹、大青葉、板藍根、魚腥草、野菊花、黃芩、黃連、黃柏、甘草、蒲公英等，研究顯示對流感病毒或乙腦病毒有顯著抑制作用[1]。SARS 病毒與流感病毒均為RNA 單鏈病毒，兩者之間具有親緣關(guān)系，而新型冠狀病毒亦是一類有包膜的正向單鏈RNA 病毒，與SARS 同屬冠狀病毒，因此，這些具有抗流感及乙腦病毒作用的清熱解毒中藥是否也潛在抗冠狀病毒的作用，值得進一步研究。

1.2 抗人禽流感病毒的中藥 眾所周知，達菲是抗流感病毒的明星，世衛(wèi)組織也推薦達菲作為政府應(yīng)對可能的流感大流行的儲備用藥，但并未肯定其為治療禽流感的“首選藥物”和“惟一有效藥物”。中國工程院院士李連達提到，達菲也系從天然植物中提取的有效成分，體外抗禽流感病毒實驗效果很好。與達菲具有同樣藥效的中藥很多，雖然中藥對人的禽流感的治療效果還有待科研數(shù)據(jù)證實，但其在臨床應(yīng)用中顯示的作用是有目共睹的，且中藥價格便宜，適合我國國情，廣大科研人員在中藥領(lǐng)域中研發(fā)抗禽流感病毒的藥物會更有希望[6]。從中藥材中提取的金絲桃素曾用于試驗治療人工感染的H5NI亞型禽流感家禽活體，并獲得了較好的治愈率，其對H9N2 型禽流感病毒也有一定的抑制作用[7]。安徽科技學院曾選用了20 份單味和復方中草藥制劑，并在9 日齡非免疫雞胚中進行抗禽流感病毒試驗以探討中草藥預(yù)防禽流感的可行性。試驗顯示羌活、藿香、荊芥、麻杏射防煎液、銀射煎液、板藍根煎液及金銀花揮發(fā)油等中草藥提取液對禽流感病毒（AIV）均有明顯抑制作用[8]。胡天佑先生[9]曾指出面對SARS 病毒或是人禽流感病毒這種原始的或從人類起源以來就有的病原微生物上，化學藥物還是略顯無力。因此，從傳統(tǒng)天然藥材中尋找抗病毒藥物的線索具有廣闊的前景。依據(jù)傳統(tǒng)藥物學所提供的線索，我們的科學工作者已經(jīng)篩選出一批對流感病毒有明顯效果的中藥，這些中藥很常見，如：大青葉、板藍根、金銀花、連翹、射干、黃芩、黃連、黃柏、大黃、腫節(jié)風等。其中，張耘實等[10]的研究顯示，梔子苷在體外能有效抑制H1N1 流感病毒對MDCK 細胞的細胞病變反應(yīng)，在體內(nèi)亦能有效保護病毒對實驗小鼠肺部的攻擊，初步表明其可為流感病毒的防治提供一個可能選擇?，F(xiàn)代相關(guān)藥理和臨床實踐亦證明，金銀花、連翹、大青葉、板藍根、魚腥草、野菊花、黃芩、黃連、柴胡、黃柏、甘草等幾十種單味中藥，均具有顯著的抗流感病毒作用，并已經(jīng)從這些中藥當中提取分離得到抗流感病毒的活性成分。目前研究比較清晰的2 類抗流感病毒成分是多酚類物質(zhì)和黃酮類物質(zhì)，前者可以抑制流感病毒的蛋白質(zhì)和RNA 合成，同時還可抑制流感病毒的吸附作用，后者則具有抑制流感病毒唾液酸酶活性及膜融合的作用。銀翹散、葛根湯、正柴胡飲、玉屏風散、小柴胡湯等這些具有抗流感病毒的中藥方劑通過多層次、多角度、多靶點同樣發(fā)揮著抗病毒的作用[3]。

1.3 抗埃博拉病毒的中藥 2014 年2 月面對西非國家?guī)變?nèi)亞爆發(fā)的埃博拉出血熱疫情，我國派出了援塞醫(yī)療隊。據(jù)援塞醫(yī)療隊隊員、中醫(yī)專家杜寧副主任醫(yī)師介紹，使用以清熱涼血解毒為主的藥物（金銀花、生地黃和生石膏等）對埃博拉病毒病進行干預(yù)，在退熱、阻斷病情進展以及降低病死率等方面發(fā)揮了一定作用。前方治療組在2014 年12 月—2015 年1 月共采集埃博拉病毒病確診患者的中醫(yī)證候102 例，同時采集陰性對照觀察84 例，采集舌像60 例，中醫(yī)脈診10 例（受傳染病感染控制要求限制），并使用中藥湯劑治療，共治療觀察陽性患者45 例。治療過程中，按照出發(fā)前制定的中醫(yī)藥防治埃博拉病毒病的治療方案，使用“克毒方”（金銀花、梔子、黃連、苦參、生地黃、藿香、生石膏）對埃博拉病毒病進行干預(yù)治療。初步觀察，接受中藥治療的患者病程相對延長，出血程度減輕，為下一步的支持對癥治療爭取了時間和機會，直接或間接地降低了病死率[11]。其中“克毒方”中的中藥給了我們啟示，這些中藥的成分是否對新冠肺炎病毒亦有類似臨床療效呢？

1.4 目前嘗試對抗COVID-19 的中藥 2019 新型冠狀病毒（Novel coronavirus pneumonia，COVID-19）屬于β 屬的冠狀病毒，該病毒型肺炎自發(fā)現(xiàn)以來傳播迅速，且波及多個國家，2020 年1 月30 日世界衛(wèi)生組織宣布將新型冠狀病毒肺炎列為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。疫情發(fā)生以來，中國及海外國家均積極防控，尋找可能的特效藥物。據(jù)2020 年1 月25 日中國科學院上海藥物研究所網(wǎng)站公示：由蔣華良院士、饒子和院士領(lǐng)銜，20 余個課題組參與的中國科學院上海藥物研究所和上?？萍即髮W免疫化學研究所抗COVID-19 病毒感染聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團隊研究發(fā)現(xiàn)，虎杖、山豆根等中藥材中可能含有抗COVID-19 有效成分[12]。據(jù)對廣州市第八人民醫(yī)院中醫(yī)科主任譚行華的專訪提到：肺炎1 號方在新型冠狀病毒感染肺炎臨床應(yīng)用中顯示：治療新型冠狀病毒感染輕癥肺炎確診患者50 例，經(jīng)1 周臨床觀察，全部患者體溫恢復正常，50%患者咳嗽癥狀消失，52.4%咽痛癥狀消失，69.6%乏力癥狀消失，總體癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無一例患者轉(zhuǎn)重癥。該項目報至廣東省疫情防控指揮部辦公室科技攻關(guān)組后，獲得高度重視，經(jīng)專家討論后認為，該肺炎1 號方能夠明顯改善輕型新型冠狀病毒感染肺炎臨床癥狀，有減少重型肺炎發(fā)生的趨勢，具有較好的臨床價值。2 月6 日，廣州市第八人民醫(yī)院的“肺炎1 號方”獲得廣東省藥品監(jiān)督管理局應(yīng)急審批通過后，正式委托加工廠全面啟動批量生產(chǎn)。另據(jù)國家中醫(yī)藥管理局公布消息，自1 月27 日起，經(jīng)在4 省份試點開展清肺排毒湯救治新型冠狀病毒感染的肺炎患者臨床觀察顯示，截至2 月5日，4 個試點省份運用清肺排毒湯救治確診病例214 例，總有效率可達90%以上。既然“肺炎1 號方”和“清肺解毒湯”在對抗新型冠狀病毒方面取得顯著臨床療效，那其中的有效成分或者藥物配比方面是不是值得進一步探討和研究，以期開發(fā)出更實用，療效更確切的藥物或劑型呢？

2021 年04 月14 日國家衛(wèi)健委印發(fā)了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》，其中“中醫(yī)治療”部分，再次補充并明確了清肺排毒湯在中醫(yī)藥救治新型冠狀肺炎中的重要地位（適用輕型、普通型、重型，危重型視情況使用），并結(jié)合新型冠狀疾病分期及中醫(yī)辨證不同進行相應(yīng)的中藥、中成藥的臨床用藥推薦，這些推薦用藥，也值得我們進一步研究探討其有效成分并指導藥物研發(fā)或者開發(fā)更合適吸收的藥物劑型（如霧化吸入劑）。

2 抗病毒中藥的機制研究

雖然中醫(yī)藥臨床應(yīng)用是在中醫(yī)傳統(tǒng)理論指導下開展的，中醫(yī)藥理論強調(diào)辨證論治和整體觀，中藥治療病毒性傳染性疾病也理應(yīng)從相關(guān)中醫(yī)理論著手。但隨著現(xiàn)代藥理學的發(fā)展，中藥也應(yīng)從臨床實踐深入到循證醫(yī)學研究，從傳統(tǒng)藥性理論研究具體化到現(xiàn)代藥理研究。這并不沖突，而是為中醫(yī)藥尋找現(xiàn)代藥理學證據(jù)，便于進一步推廣和藥物開發(fā)。

傳染性病毒性疾病的病因為病毒，中藥不僅直接作用于致病微生物，也有扶助正氣、增強患病機體抵抗力的作用[13]。

2.1 直接滅活或抑制病毒而不損傷正常細胞 現(xiàn)在已經(jīng)證實，很多中藥可以直接滅活或抑制病毒，比如連翹、金銀花、魚腥草、板藍根、大青葉、牛蒡子、柴胡和黃芩等。部分中藥還能通過誘導干擾素生成或促進免疫功能而達到間接抗病毒的作用，常見的有黃芪、人參、茯苓、豬苓、黨參、山藥、何首烏、靈芝、枸杞子等。一些藥物配合在一起使用后，可產(chǎn)生協(xié)同抗病毒作用，比如小柴胡顆粒、清瘟敗毒飲、抗病毒顆粒等[14]。

病毒與細菌是不同的，細菌可獨立于人體生長，有自己的生長代謝方式，病毒沒有獨立的生長代謝系統(tǒng)，它必須靠寄生在宿主和細胞中依賴他人的代謝系統(tǒng)而生存。正因為如此，目前抗病毒的特殊藥物不多，而且目前所研發(fā)的一些抗病毒藥在滅活病毒的同時，也對正常的人體細胞造成損傷，導致其臨床使用受到一定的阻礙。因此，研發(fā)滅殺病毒而又能保護正常人體細胞的藥物成為治療所需，而傳統(tǒng)中藥剛好具備這一方面的特色優(yōu)勢，其往往在抑殺病毒的同時，可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并通過人體免疫系統(tǒng)識別和吞噬病毒[13]。

2.2 調(diào)節(jié)免疫抵抗病毒 現(xiàn)代醫(yī)學免疫學提出的免疫防御功能與中醫(yī)學提到的人體正邪理論有異曲同工之處，可以理解正氣類似于西醫(yī)學的免疫防御功能，邪氣則類同于病毒、細菌等病原體。機體的免疫功能在病毒性傳染性疾病的發(fā)病、治療、預(yù)后方面影響重大。免疫功能下降，導致不能有效清除病毒，或因患者自身機體對病毒感染的過度免疫反應(yīng)，甚至導致細胞因子風暴，損傷正常器官組織，并引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭等嚴重并發(fā)癥，這些都是導致疾病發(fā)生或者惡化的原因。提高或者調(diào)節(jié)好機體的免疫機能對病毒性傳染性疾病的防治具有重要意義。中醫(yī)學理論提到“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”，因此扶正，即提高機體免疫力是根本，參麥注射液、參附注射液等中成藥均能明顯提高免疫功能。同時，中醫(yī)亦強調(diào)整體觀，不一味盲目“殺毒”，而是強調(diào)陰平陽秘，使機體免疫與病毒達到一種平衡狀態(tài)。中藥的這種雙向調(diào)節(jié)功能，既可以提高低下的免疫功能，也可以抑制過度亢進的免疫反應(yīng)。

中藥中含有的有機酸類、多糖類、苷類、生物堿和揮發(fā)油類等物質(zhì)，能夠充分發(fā)揮和全面調(diào)整機體的適應(yīng)力和免疫功能，從而達到預(yù)防疾病的目的[15]。如苷類、多糖類等能提高巨噬細胞、自然殺傷細胞、細胞毒性T細胞和淋巴因子激活的殺傷細胞等對抗原的處理效應(yīng)，也能良好地調(diào)節(jié)生物反應(yīng)。含有中藥多糖及皂苷的黃芪、人參和海藻等藥物還能提高禽流感滅活油乳劑疫苗免疫效果，人參多糖對干擾素的產(chǎn)生有促進效果，黃芪苷、淫羊藿苷、人參皂苷和柴胡皂苷等都具有很好地機體免疫力調(diào)節(jié)功能。益氣固表扶正的經(jīng)典代表方玉屏風散就有較好地預(yù)防流行性感冒的療效。非典期間使用的復方中藥中也大多含有玉屏風散處方中的黃芪、防風和白術(shù)，其表現(xiàn)出一定的降低病死率的臨床價值。現(xiàn)代免疫藥理學研究亦提示，玉屏風散對體液免疫、細胞免疫等在內(nèi)的免疫系統(tǒng)具有廣泛影響[16]。

2.3 不易受病毒變異影響多靶點多方位作用 中醫(yī)藥應(yīng)用是遵從中醫(yī)辨證論治及整體觀的理論而行，而且由于中藥有效成分的多元化，病毒也很少產(chǎn)生耐藥性，不同于西藥，不易受病毒變異的影響。中藥成分不像西藥相對單一，它成分豐富，具有多靶點、多方位作用，即在抗病毒的同時還兼有其他作用，比如：（1）兼具解熱、抗炎等作用，對病毒感染具有多重作用，例如縮短發(fā)熱時間、控制炎癥擴散、促進炎癥吸收等，多途徑、多方位作用于病毒及其引起的病理反應(yīng)，代表藥有金銀花、連翹、大青葉和魚腥草等；（2）能增強免疫力、阻止病毒進入細胞組織，代表藥有黃芪、靈芝及西洋參等；（3）一般很少損害正常組織細胞，不良反應(yīng)小，如菊花、當歸等[16]。

3 中醫(yī)藥治療病毒性傳染性疾病中的困境與解決方法

中醫(yī)藥在防治瘟疫等傳染病方面具有幾千年歷史，具有豐富的臨床經(jīng)驗及顯著的效果，中藥對病毒性傳染病的作用是肯定的，但目前缺乏相關(guān)實驗證據(jù)說明，傳統(tǒng)的辨證用藥主觀性較強，而且目前國內(nèi)關(guān)于中醫(yī)藥對病毒性疾病的臨床研究大多未采用多中心、隨機、盲法、對照、大樣本的試驗，缺乏循證醫(yī)學思路。

因此，面對這種困境，我們應(yīng)結(jié)合臨床實際情況，建立符合自然發(fā)病規(guī)律及類似臨床病理環(huán)節(jié)的動物模型，積極從細胞、分子、蛋白質(zhì)水平等去進行機制研究和有效藥物地篩選，這對發(fā)現(xiàn)有效中藥或提取有效成分十分必要[13]。對中醫(yī)藥抗病毒、調(diào)節(jié)免疫的機制的研究，也可以通過借助現(xiàn)代高新技術(shù)探討中藥在人體的藥效動力學，利用現(xiàn)代化分析儀器及方法去系統(tǒng)分析中藥有效成分，通過實驗研究及臨床觀察方式積極開展中藥毒理作用及有效方藥組方規(guī)律的研究。中醫(yī)藥既然可以在多靶點、多方位上發(fā)揮抗病毒作用，我們也可以借助現(xiàn)代科學技術(shù)及方法，從多靶點、多方位去研究中醫(yī)藥防治病毒性傳染性疾病的機制，同時也為臨床抗病毒藥物的應(yīng)用及研發(fā)提供一個廣闊的前景。

4 展望

傳統(tǒng)中醫(yī)藥在面對新突發(fā)急性病毒性傳染性疾病方面，具有獨特的系統(tǒng)理論及寶貴的臨床用藥經(jīng)驗，有西醫(yī)學無法替代的特色優(yōu)勢，因此通過總結(jié)既往中醫(yī)藥防治病毒性傳染病的臨床用藥經(jīng)驗及藥物研究知識，并結(jié)合目前新型冠狀病毒世界大流行的大背景，通過利用現(xiàn)代先進的科學技術(shù)知識等，結(jié)合循證醫(yī)學思想，以期能指導目前針對新型冠狀病毒肺炎的臨床用藥研究及藥物研發(fā)，也為以后應(yīng)對未知的新型突發(fā)急性病毒性傳染性疾病提供一定的中醫(yī)藥防治參考，以進一步發(fā)揮中醫(yī)藥防治的特色優(yōu)勢。