錢震 祝子祎 袁牧

胃腸道惡性腫瘤發(fā)展至晚期常發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,主要是由于消化道血流匯入門靜脈,使得腫瘤細(xì)胞可隨血流經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟并定植,形成肝轉(zhuǎn)移瘤。因此,肝臟是胃腸道惡性腫瘤早期轉(zhuǎn)移的主要部位［1］。臨床研究顯示,約10%～25%結(jié)腸癌、30%～40%直腸癌在臨床確診時(shí)已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,20%～25%直腸癌在術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,而胃腸道惡性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%［2］。而肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生常提示胃腸道惡性腫瘤進(jìn)展迅速,預(yù)后較差。目前,臨床尚缺乏特效治療手段,＞80%的轉(zhuǎn)移瘤無(wú)法進(jìn)行手術(shù)根治,全身化療仍是臨床首選治療方案,但整體療效不佳,中位生存期＜10 個(gè)月［3］。近年來(lái),介入治療在肝癌及肝轉(zhuǎn)移瘤的治療中得到推廣應(yīng)用,通過(guò)微創(chuàng)置管,向肝內(nèi)腫瘤的供血?jiǎng)用}直接灌注化療藥物,具有創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)操作、減輕全身毒副反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)［4］。與全身化療相比,局部介入治療可達(dá)到更好的藥代動(dòng)力學(xué),有助于提高對(duì)腫瘤的抑制力［5］。本研究進(jìn)一步分析介入治療胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移瘤的效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月～2021 年1 月在本院治療的60 例胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移瘤患者,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,每組30 例。觀察組男17 例,女13 例；年齡35～78 歲,平均年齡(54.67±11.25)歲；腫瘤類型：胃癌16 例,結(jié)直腸癌14 例；TNM 分期：Ⅲb 期19 例,Ⅳ期11 例。對(duì)照組男18 例,女12 例；年齡33～79 歲,平均年齡(55.02±11.73)歲；腫瘤類型：胃癌17 例,結(jié)直腸癌13 例；TNM 分期：Ⅲb 期20 例,Ⅳ期10 例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型、TNM 分期等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科腫瘤學(xué)》［6］中胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)；②手術(shù)病理或組織活檢確診為胃腸道惡性腫瘤,經(jīng)CT、磁共振成像(MRI)等檢查確診肝臟存在可測(cè)量病灶；③肝轉(zhuǎn)移瘤直徑2～8 cm,轉(zhuǎn)移灶1～8 個(gè)；④TNM 分期在Ⅲb～Ⅳ期；⑤無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除；⑥美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分1～2 分；⑦均自愿加入研究,簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能障礙；②無(wú)法耐受化療；③嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病；④無(wú)法配合治療后隨訪。

1.2 方法 對(duì)照組使用FOLFOX 方案進(jìn)行全身化療,奧沙利鉑靜脈滴注130 mg/m2,時(shí)間為2 h；亞葉酸鈣靜脈滴注400 mg/m2,時(shí)間為2 h；5-氟尿嘧啶2400 mg/m2,持續(xù)靜脈滴注46 h,2周為1個(gè)化療周期,治療3個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用HAIC 進(jìn)行介入治療,采用Seldinger 法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺,將導(dǎo)管插入并分別在腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈進(jìn)行動(dòng)脈造影檢查；根據(jù)腫瘤的動(dòng)脈供血情況,選擇性地將導(dǎo)管置入腫瘤供血?jiǎng)用}。導(dǎo)管外露部分用無(wú)菌醫(yī)用紗布、透明敷貼固定在右腹股溝和右下腹的皮膚上。使用微量泵泵入化療藥物,方案為奧沙利鉑130 mg/m2動(dòng)脈滴注3 h,亞葉酸鈣200 mg/m2動(dòng)脈滴注2 h,再聯(lián)合5-氟尿嘧啶400 mg/m2動(dòng)脈團(tuán)注,5-氟尿嘧啶2400 mg/m2動(dòng)脈滴注46 h。HAIC 常規(guī)每3 周重復(fù)1 次,治療2 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組的近期療效、腫瘤標(biāo)志物、肝功能及其他血生化指標(biāo)、毒副反應(yīng)發(fā)生情況、生存指標(biāo)。①測(cè)定血清腫標(biāo)志物,抽取外周靜脈血3 ml,離心3000 r/min,10 min 后獲得血清,采用酶聯(lián)免疫吸附劑試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定CA19-9、CA125、Cyfra21-1、CEA、VEGF；②測(cè)定肝功能及其他血生化指標(biāo),抽取外周靜脈血3 ml,離心獲取血清,使用貝克曼庫(kù)爾特AU5800 型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定ALT、AST、TBIL、ALB、Hb、WBC；③統(tǒng)計(jì)毒副反應(yīng)發(fā)生情況,包括胃腸道反應(yīng)、腹瀉、手足綜合征、感覺(jué)神經(jīng)障礙、腎功能異常、白細(xì)胞減少、血小板減少等；④隨訪1.5 年,記錄無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間、1 年生存率。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1 標(biāo)準(zhǔn)［8］評(píng)價(jià)近期療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD),靶病灶最長(zhǎng)徑之和減少100%為CR；減少21%～99%為PR；減少≤20%或增大＜20%為SD；增大≥20%或出現(xiàn)新病灶為PD。治療有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；臨床控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組治療有效率為40.00%、臨床控制率為76.67%,明顯高于對(duì)照組的13.33%、46.67%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較［n(%)］

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前,兩組血清CA19-9、CA125、Cyfra21-1、CEA、VEGF 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,觀察組血清CA19-9、CA125、Cyfra21-1、CEA、VEGF 水平均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較()

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較()

注：與對(duì)照組治療后比較,aP＜0.05

2.3 兩組肝功能及其他血生化指標(biāo)比較 治療前后,兩組血清ALT、AST、TBIL、ALB、Hb、WBC 水平組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組肝功能及其他血生化指標(biāo)比較()

表3 兩組肝功能及其他血生化指標(biāo)比較()

注：兩組比較,P＞0.05

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組胃腸道反應(yīng)、腹瀉、手足綜合征、感覺(jué)神經(jīng)障礙、腎功能異常、白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

2.5 兩組生存指標(biāo)比較 觀察組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組,1 年生存率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組生存指標(biāo)比較［ ,n(%)］

表5 兩組生存指標(biāo)比較［ ,n(%)］

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

3 討論

胃腸道惡性腫瘤是臨床難治性惡性腫瘤類型,早期手術(shù)根治是改善預(yù)后的關(guān)鍵。但臨床實(shí)踐顯示,部分胃腸道惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率高,加之部分患者確診時(shí)已處于中晚期,發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率更高［9］。由于胃腸道惡性腫瘤血液循環(huán)均需通過(guò)門靜脈,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞可經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟,造成肝轉(zhuǎn)移。

胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移瘤治療困難,臨床缺乏高效治療方法,總體預(yù)后差,死亡率高。目前,全身化療仍是首選治療方法［10］。研究顯示,FOLFOX 化療方案對(duì)胃腸道惡性腫瘤的敏感性較高,對(duì)于胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移瘤亦有一定治療效果,可提高局部控制率,使小部分肝轉(zhuǎn)移瘤從不可切除縮小至可切除,從而提高整體療效［11,12］。奧沙利鉑為第三代鉑類,通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA 的復(fù)制,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,達(dá)到抗腫瘤作用［13］。但單一全身化療的作用有限,無(wú)法明顯延長(zhǎng)總生存時(shí)間。

臨床研究顯示,全身化療聯(lián)合介入治療能提高對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的控制效果,提升局部緩解率［10］。HAIC 是主要的肝內(nèi)介入治療方式,通過(guò)股動(dòng)脈穿刺置入導(dǎo)管至肝動(dòng)脈內(nèi),直接灌注化療藥物,達(dá)到局部治療目的［14］。研究證實(shí),通過(guò)肝動(dòng)脈給藥明顯提高肝轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)藥物濃度,其藥物濃度是靜脈給藥的100～400 倍,達(dá)到提升了抗腫瘤效果,也避免了全身用藥嚴(yán)重的毒副反應(yīng)［14］。一項(xiàng)臨床研究顯示,HAIC 通過(guò)注入氟尿嘧啶脫氧核苷治療無(wú)法切除的肝轉(zhuǎn)移瘤病灶,其有效率為41%～62%,優(yōu)于單純靜脈化療的9%～27%［15］。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療有效率為40.00%、臨床控制率為76.67%,明顯高于對(duì)照組的13.33%、46.67%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。證實(shí)了介入治療聯(lián)合全身化療能提高胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移瘤臨床獲益,提高肝轉(zhuǎn)移灶控制率。而在毒副反應(yīng)方面,兩組胃腸道反應(yīng)、腹瀉、手足綜合征、感覺(jué)神經(jīng)障礙、腎功能異常、白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說(shuō)明介入治療總體的安全性較高,灌注進(jìn)入肝轉(zhuǎn)移灶的化療藥物作用較為局限,對(duì)全身的影響相對(duì)較小。

腫瘤標(biāo)志物是評(píng)估腫瘤病情及預(yù)后的重要指標(biāo)。VEGF 在腫瘤內(nèi)呈高表達(dá),可促進(jìn)腫瘤新生血管的無(wú)序、大量增殖,并提高腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力［16］。CA19-9、CA125 等均是常用的腫瘤標(biāo)志物,均在腫瘤發(fā)展過(guò)程中保持高度特異性,與腫瘤增殖情況呈正相關(guān)［17］。Cyfra21-1 也在腫瘤組織內(nèi)呈高表達(dá),存在于腫瘤上皮細(xì)胞中,隨腫瘤進(jìn)展而升高。本研究中,治療后,觀察組血清CA19-9、CA125、Cyfra21-1、CEA、VEGF 水平均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。證實(shí)了介入治療能更好地發(fā)揮腫瘤抑制作用,降低腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)。而在肝功能及其他血生化指標(biāo)方面,治療前后,兩組血清ALT、AST、TBIL、ALB、Hb、WBC 水平組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說(shuō)明介入治療對(duì)肝臟的損傷較小,也不增加對(duì)造血功能的抑制。觀察組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(7.24±2.75)個(gè)月、總生存時(shí)間(15.43±3.87)個(gè)月長(zhǎng)于對(duì)照組的(5.03±2.32)、(11.76±3.01)個(gè)月,1 年生存率56.67%高于對(duì)照組的30.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。證實(shí)介入治療能提高胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移瘤患者的生存率,在一定程度上延長(zhǎng)了生存時(shí)間。隨著靶向治療藥物的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用,胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移瘤有望進(jìn)一步提升療效并延長(zhǎng)生存時(shí)間［18］。

綜上所述,介入治療胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移瘤的效果良好,能明顯降低腫瘤標(biāo)志物水平,生存獲益更多,不增加毒副反應(yīng),值得推廣使用。