郭 亞 李 剛 葛玉堂

隨著社會經濟發(fā)展水平的提高及人口老齡化程度的增加，由工業(yè)外傷、交通事故、跌倒損傷等導致的下肢創(chuàng)傷患者數(shù)量呈逐年增多的趨勢，下肢創(chuàng)傷后臥床期間血栓發(fā)生率呈快速上升趨勢[1-2]。對于下肢創(chuàng)傷患者，除了需早期積極治療原發(fā)疾病外，有效預防下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成尤為重要。低分子肝素鈣(low-molecular-weight heparin calcium，LMWH-Ca)是臨床常用的抗凝藥物，主要用于預防DVT形成等血栓性疾病發(fā)生，其效果已得到臨床醫(yī)師廣泛認同[3]；但LMWH-Ca需每日皮下注射，治療期間需定期檢測患者的凝血功能。阿哌沙班片作為一種新型口服抗凝藥物，為臨床防治血栓提供了新的途徑[4-5]。阿哌沙班片在我國獲準上市的時間較短，國內關于阿哌沙班片的臨床應用效果及與其他抗凝藥物效果比較的研究較少。本研究旨在比較LMWH-Ca與阿哌沙班片預防老年髖部骨折患者DVT形成的效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2018年10月—2020年10月菏澤市中醫(yī)醫(yī)院收治的80例髖部骨折、擇期行手術治療的老年患者臨床資料，采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和試驗組，每組40例。對照組給予常規(guī)預防血栓劑量(0.4 mL，1次/d)的LMWH-Ca皮下注射，試驗組給予預防血栓劑量(2.5 mg，2次/d)的阿哌沙班片口服。兩組患者均符合髖部骨折的診斷標準，具備手術指征。納入標準：①年齡≥60歲；②髖部單發(fā)股骨轉子間骨折、股骨轉子下骨折、股骨頸骨折；③擬擇期行髖部骨折手術；④術前無DVT史；⑤手術前后臨床資料完整。排除標準：①病理性、開放性、多發(fā)性骨折；②合并凝血功能障礙；③合并嚴重顱腦外傷、急性脊髓創(chuàng)傷等；④對抗血栓藥物過敏；⑤術前有DVT史，長期服用阿司匹林等抗凝藥物；⑥存在感覺、運動、認知、言語、智力障礙。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核并批準(審批號為菏澤市中醫(yī)醫(yī)院20180605)，所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 抗栓治療 兩組患者均于入院后24 h內血流動力學穩(wěn)定后予以抗栓治療。對照組予LMWH-Ca注射液(規(guī)格為1 mL∶5 000 U，批準文號為國藥準字H20060190，深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司)0.4 mL皮下注射(1次/d)，試驗組予阿哌沙班片(規(guī)格為2.5 mg，批準文號為國藥準字H20193134，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)2.5 mg口服(2次/d)。兩組均于手術前后連續(xù)用藥，對照組持續(xù)用藥至術后2周，試驗組持續(xù)用藥至術后4周。用藥期間均常規(guī)飲食，注意避免辛辣刺激飲食、飲酒等。

1.2.2 手術 兩組患者均行擇期手術，術前完善體格檢查、實驗室檢查、雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查等，評估患者下肢DVT形成風險和出血風險。根據骨折類型，綜合考慮患者的年齡、身體狀況、患者及其家屬的實際訴求等因素，選擇合適的手術方式。術前鼓勵患者多飲水，指導其進行雙下肢肌肉主動功能訓練。兩組患者于入院后3～7 d內完成手術，均采用全身麻醉，由同一組麻醉科醫(yī)師完成。術后常規(guī)予以抬高患肢，進行抗感染、鎮(zhèn)痛、消除水腫、維持水和電解質平衡等對癥治療。術后指導患者循序漸進地進行伸屈足踝關節(jié)、股四頭肌收縮等功能鍛煉，并指導患者家屬對患者的患肢進行揉捏、按摩，以促進下肢深靜脈血液回流。

1.3 觀察指標 記錄兩組患者的基線資料，包括性別構成、年齡、BMI、致傷原因、骨折類型、手術方式。分別于術前1 d、術后2周、術后4周時經彩色多普勒超聲檢查觀察兩組患者下肢DVT形成情況。分別于用藥前、術后2周晨起空腹采血，檢測兩組患者血常規(guī)(血紅蛋白、血小板計數(shù)、白細胞計數(shù))、凝血指標(D-二聚體、PT、APTT)、ESR、ALT、血肌酐。觀察并記錄兩組患者在術后住院期間，有無皮膚出血、切口滲血、下肢腫脹、血尿、便血、器官出血等不良反應發(fā)生。

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組間患者的性別構成、年齡、BMI、致傷原因、骨折類型、手術方式的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較 (N=40)

2.2 兩組患者手術前后下肢DVT形成情況比較 試驗組、對照組術前1 d的下肢DVT發(fā)生率分別為0、2.5%(1/40)，兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。試驗組術后2、4周的下肢DVT發(fā)生率分別為0、2.5%(1/40)，分別顯著低于對照組的10.0%(4/40)、17.5%(7/40，P值均<0.05)。兩組下肢DVT形成的患者DVT發(fā)生的肢體、部位和手術方式的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 兩組患者下肢DVT形成情況的比較 [N=40，n(%)]

2.3 兩組患者用藥前和術后2周血常規(guī)、凝血指標、ESR、ALT、血肌酐比較 術后2周，兩組患者的血紅蛋白水平和血小板計數(shù)均顯著高于同組用藥前(P值均<0.05)，白細胞計數(shù)、ESR均顯著低于同組用藥前(P值均<0.05)；兩組D-二聚體水平、PT、APTT和ALT、血肌酐水平與同組用藥前比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。試驗組術后2周白細胞計數(shù)、ESR均顯著低于對照組同時間(P值均<0.05)，兩組間用藥前和術后2周血紅蛋白水平、血小板計數(shù)、D-二聚體水平、PT、APTT、ALT水平、血肌酐水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。見表3。

表3 兩組患者用藥前和術后2周血常規(guī)、凝血指標、ESR、ALT、血肌酐的比較

2.4 兩組術后各不良反應發(fā)生率比較 試驗組切口滲血、皮下出血或瘀斑、血腫發(fā)生率分別為0、2.5%(1/40)、0，分別低于對照組的5.0%(2/40)、12.5%(5/40)、10.0%(4/40)，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。

3 討 論

DVT是靜脈回流障礙性疾病，指靜脈內血液異常凝結、血流緩慢，導致血管阻塞，出現(xiàn)血液回流障礙、組織腫脹，進一步發(fā)生缺血、缺氧，使阻塞區(qū)域組織發(fā)生壞死、感染；若不及時治療，將嚴重危害患者的健康與生命安全[6-7]。DVT形成是骨折手術后常見的并發(fā)癥之一，手術創(chuàng)傷、術后長期臥床、患肢制動等促使深靜脈循環(huán)較差，或患者本身血液呈高凝狀態(tài)，均有可能導致DVT形成。有研究[8]顯示，骨科大型手術后，約有40%～70%的患者有下肢DVT形成。骨科手術患者若有下肢DVT形成，將嚴重影響其術后下肢功能恢復，延長住院時間，且血栓栓子一旦脫落，會引發(fā)致死性肺栓塞，增高致殘率和致死率。對于下肢DVT形成的預防，國內外學者一直在積極尋找安全、有效的手段。

臨床對于骨科手術后下肢DVT的防治主要采用抗栓治療和對癥護理干預。本研究中，將近年來收治的80例行髖部骨折手術的老年患者作為研究對象，隨機分為兩組，予以不同抗凝藥物治療，比較兩種藥物對患者手術前后下肢DVT形成的預防效果。目前，臨床常用的抗栓藥物包括溶栓類、抗血小板類、抗凝藥物三大類。臨床常用抗凝藥物預防下肢DVT形成，其中以LMWH-Ca的應用最為廣泛。LMWH-Ca的半衰期長，皮下注射生物利用度高，具有選擇性抗凝血因子活性，且其相對分子質量較小，不易被血小板第Ⅳ因子中和[9]。有研究[10]結果顯示，予LMWH-Ca治療的骨盆髖臼骨折患者下肢DVT發(fā)生率為4.76%，顯著低于常規(guī)治療組(單純接受充氣加壓和足底泵等機械性預防)的15.26%，且用藥安全，無出血等并發(fā)癥發(fā)生。

本研究中，對照組給予LMWH-Ca皮下注射治療，但整體來看，其效果并不是十分理想，與NSAID、水楊酸類藥等同時使用易增加出血風險。此外，LMWH-Ca用藥途徑為深部皮下注射，操作的專業(yè)性要求高，若操作不當易發(fā)生皮下出血、皮下淤血、皮下血腫等，影響患者的用藥依從性[11]。此外，下肢骨折患者術后需長期臥床，抗凝治療時間亦較長，長期行皮下注射存在諸多不便。由于LMWH-Ca為皮下注射，患者出院后無法繼續(xù)充足療程的用藥，難以保證預防下肢DVT形成的效果，出院后下肢DVT發(fā)生率仍較高。

除LMWH-Ca以外，其他常用藥物有華法林、肝素鈉，以及近幾年臨床推出的新型抗凝藥物——Xa因子抑制劑，包括阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班等。本研究中，給予試驗組患者阿哌沙班片口服治療。2013年1月，阿哌沙班片獲得國家FDA頒發(fā)的進口藥品許可證。阿哌沙班片為一種強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性Xa因子活性位點抑制劑，可抑制與血栓結合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班片的抗血栓作用并不依賴于抗凝血酶Ⅲ，不會直接影響血小板聚集，但能間接地抑制凝血酶誘導血小板聚集，通過抑制凝血酶產生，起到抑制血栓形成的作用。相關研究[12]結果表明，使用不影響止血功能的阿哌沙班劑量，預防動脈、靜脈血栓形成的效果良好。阿哌沙班為片劑，口服給藥，劑量固定，生物利用度高，與其他藥物的相互作用小，能顯著提高患者的用藥依從性。本研究結果顯示，試驗組治療期間(術后4周)下肢DVT發(fā)生率為2.5%，顯著低于對照組的17.5%，提示口服阿哌沙班片的效果優(yōu)于LMWH-Ca皮下注射。血栓形成的原因主要為血液高凝、血流緩滯、血管壁損傷，血流動力學指標水平增高加大了血流緩滯、血液高凝的程度。因此，DVT形成的發(fā)病與全血黏度、ESR等血流動力學指標水平增高有關；其中，ESR增高表示紅細胞聚集性異常，而LMWH-Ca與阿哌沙班片均有抗凝、溶栓、降低血黏度的作用[13]。本研究結果顯示，兩組患者術后2周ESR、白細胞計數(shù)均顯著低于同組用藥前，試驗組術后2周ESR、白細胞計數(shù)均顯著低于對照組同時間，提示LMWH-Ca與阿哌沙班片預防老年髖部骨折患者下肢DVT形成的效果均較理想，但阿哌沙班片的效果更佳。白細胞黏附亦是DVT形成的因素之一，抗凝藥物可能通過介導白細胞黏附及血小板活化來預防血栓形成，白細胞計數(shù)正常范圍為(4.0～10.0)×109/L，阿哌沙班片能在正常值范圍內更進一步地降低白細胞計數(shù)，提示其對防治下肢DVT形成的效果更佳[14]。

臨床還需考慮的是抗凝藥物的使用可能會增加出血風險，導致傷口引流量增多、傷口發(fā)生血腫感染，嚴重時甚至會影響患者的生命安全[15]。因此，在積極指導行髖部手術的老年患者做好下肢功能康復鍛煉的同時，加強抗凝藥物的規(guī)范使用十分重要。老年髖部骨折患者的身體素質較差，合并基礎疾病較多，臨床抗凝藥物的選擇更應充分考慮其自身特點，選擇更為安全、不良反應少的藥物。相較于皮下注射的LMWH-Ca，口服阿哌沙班片的治療窗寬，劑量固定，安全性高，無需定期行血常規(guī)和凝血指標監(jiān)測，便于患者出院后繼續(xù)規(guī)范、安全用藥[16]。本研究結果顯示，試驗組切口滲血、皮下出血或瘀斑、血腫發(fā)生率均顯著低于對照組，提示阿哌沙班片在臨床老年髖部骨折治療中更加適用。

本研究的不足之處為納入的樣本量較少，降低了統(tǒng)計學效力，后期還應納入更多符合要求的患者資料進行分析，以進一步明確不同抗凝藥物對預防下肢DVT形成的效果；此外，受人力、時間、醫(yī)療費用等因素所限制，本研究未能對兩組患者下肢深靜脈進行持續(xù)、動態(tài)的多普勒超聲檢查，也未通過血栓彈力圖檢查、抗Xa因子活性等有效指標監(jiān)測兩種藥物的抗凝效果。期待在后期的研究中提高對此方面的重視并進一步完善，以便于更加全面地了解不同藥物對下肢DVT形成的效果。

綜上所述，LMWH-Ca與阿哌沙班片預防老年髖部骨折患者下肢DVT形成的效果均較理想，但阿哌沙班片的抗凝效果更佳，且給藥途徑簡單，不會增加出血風險，具有良好的安全性，值得在臨床推廣。