肖英蓮

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是消化科常見疾病。近年來，歐美和東亞地區(qū)的多個(gè)國(guó)家均發(fā)表了關(guān)于GERD診治的專家共識(shí)或指南，但各國(guó)GERD診治共識(shí)或指南的意見存在較大的差異，可能與各國(guó)人群GERD發(fā)病的地域差異及其基本國(guó)情有關(guān)。本文旨在比較近年來我國(guó)[1]與歐美地區(qū)[2-4]、日本[5]、韓國(guó)[6]和泰國(guó)[7]等GERD臨床指南或共識(shí)意見的異同點(diǎn)，多維度地進(jìn)行解讀，從而加深對(duì)這一疾病的認(rèn)知。

1 各國(guó)或地區(qū)共識(shí)或指南推薦的GERD診斷部分條目

目前尚無(wú)診斷GERD的金標(biāo)準(zhǔn)。各國(guó)近期的共識(shí)或指南都建議，應(yīng)結(jié)合患者的癥狀表現(xiàn)、質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)試驗(yàn)性治療結(jié)局、消化道內(nèi)鏡(簡(jiǎn)稱內(nèi)鏡)和24 h食管反流監(jiān)測(cè)等客觀檢查結(jié)果診斷GERD。然而，各國(guó)或地區(qū)共識(shí)或指南推薦的檢查實(shí)施順序和細(xì)節(jié)存在一定差異。各國(guó)或地區(qū)共識(shí)推薦的GERD初步檢查實(shí)施順序(即典型反流癥狀的評(píng)估)見圖1。

1.1 PPI試驗(yàn)性治療 PPI試驗(yàn)性治療是臨床上簡(jiǎn)便易行的診斷手段。各國(guó)或地區(qū)共識(shí)或指南針對(duì)PPI試驗(yàn)的目標(biāo)人群、試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)和診斷用藥等內(nèi)容存在分歧。

1.1.1 PPI試驗(yàn)性治療的應(yīng)用時(shí)機(jī) 多數(shù)國(guó)家或地區(qū)的專家共識(shí)認(rèn)為，具有典型燒心和反流但無(wú)報(bào)警癥狀的患者應(yīng)首先應(yīng)用PPI試驗(yàn)性治療；而我國(guó)的專家共識(shí)則認(rèn)為，擬診GERD的初診患者應(yīng)首先進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，如結(jié)果為陰性再采取PPI試驗(yàn)性治療。筆者分析其存在差異的原因如下：我國(guó)為上消化道腫瘤高發(fā)國(guó)家，內(nèi)鏡檢查開展廣泛，檢查成本較低，早期即行內(nèi)鏡檢查有利于對(duì)腫瘤的篩查和疾病狀態(tài)的評(píng)估[1]。近期，一項(xiàng)橫斷面研究[8]結(jié)果表明，PPI試驗(yàn)性治療完全應(yīng)答與部分應(yīng)答的GERD患者內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)反流性食管炎或巴雷特食管的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似，PPI試驗(yàn)性治療部分應(yīng)答更多與精神心理因素有關(guān)；因此，PPI試驗(yàn)結(jié)果不是食管器質(zhì)性病變的有效預(yù)測(cè)因子，不宜作為內(nèi)鏡檢查的指征。

注：off-PPI為停用PPI。P-CAB為鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(potassium-competitive acid blocker)圖1 各國(guó)或地區(qū)共識(shí)或指南推薦的GERD初步檢查實(shí)施順序流程圖

1.1.2 PPI試驗(yàn)的時(shí)長(zhǎng) 歐美地區(qū)和東亞地區(qū)相關(guān)指南或共識(shí)針對(duì)PPI試驗(yàn)的時(shí)長(zhǎng)亦存在分歧。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American College of Gastroenterology，ACG)和美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)(American Gastroenterological Association，AGA)的指南推薦患者進(jìn)行4～8周的單劑量(為藥品說明書上的建議劑量)PPI試驗(yàn)性治療[2-3]；日本、韓國(guó)、泰國(guó)的共識(shí)則推薦患者行2～4周的單劑量PPI治療，認(rèn)為其足以判斷患者的PPI應(yīng)答情況[5-7]。PPI試驗(yàn)性治療時(shí)長(zhǎng)的不同和應(yīng)答的差異可能與不同種族人群CYP2C19酶的基因多態(tài)性有關(guān)，快代謝型CYP2C19酶可促進(jìn)PPI分解，使得PPI達(dá)不到充分抑酸所需的血藥濃度，白種人攜帶快代謝型CYP2C19酶的比例較黃種人高，因此歐美地區(qū)GERD患者PPI試驗(yàn)可能需要更長(zhǎng)的服藥時(shí)間。目前鮮見支持延長(zhǎng)PPI試驗(yàn)性治療時(shí)間可提高診斷準(zhǔn)確率的研究。韓國(guó)一篇共識(shí)采納了納入17項(xiàng)以反流監(jiān)測(cè)為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估PPI試驗(yàn)性治療診斷GERD價(jià)值的研究的meta分析結(jié)果，通過亞組分析發(fā)現(xiàn)2周與4周PPI試驗(yàn)性治療診斷的靈敏度和特異度相似[6]，表明短程PPI試驗(yàn)足以明確患者癥狀對(duì)抑酸治療的應(yīng)答情況。但是，基于各國(guó)就醫(yī)的難易程度、PPI醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷覆蓋情況和人群CYP2C19酶基因多態(tài)性等多種因素，PPI試驗(yàn)性治療的劑量和時(shí)長(zhǎng)不易統(tǒng)一。

1.1.3 診斷性抑酸試驗(yàn) 診斷性抑酸試驗(yàn)的可選藥物P-CAB是近年新上市的強(qiáng)效抑酸藥物，其對(duì)胃酸的抑制作用不依賴于進(jìn)食和使用時(shí)長(zhǎng)，且不受CYP2C19酶的影響。中國(guó)、日本、韓國(guó)、泰國(guó)的共識(shí)均提出P-CAB藥效不劣于PPI，可考慮作為PPI試驗(yàn)性治療的用藥，但目前仍缺乏P-CAB試驗(yàn)劑量和療程的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[1,5-7]。而在歐美地區(qū)，P-CAB的普及度仍較低，鮮見針對(duì)P-CAB試驗(yàn)的報(bào)道。

1.2 內(nèi)鏡檢查 內(nèi)鏡檢查是評(píng)估食管黏膜最常用的客觀檢查方法。各國(guó)共識(shí)針對(duì)行內(nèi)鏡檢查的時(shí)機(jī)和內(nèi)鏡下GERD診斷標(biāo)準(zhǔn)的推薦意見存在差異，見表1。關(guān)于內(nèi)鏡檢查的時(shí)機(jī)，我國(guó)共識(shí)或指南推薦具有反流癥狀的初診患者即行內(nèi)鏡檢查。

1.2.1 內(nèi)鏡下診斷GERD的表現(xiàn) 2018年，里昂共識(shí)推薦內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)洛杉磯分級(jí)(Los Angeles，LA)-C和D級(jí)食管炎、長(zhǎng)節(jié)段巴雷特食管(巴雷特食管>3 cm且內(nèi)鏡下證實(shí)存在腸上皮化生)，以及反流性狹窄可確診GERD[9]；但在臨床實(shí)踐中，以上病變的發(fā)生率并不高， LA-A或B級(jí)(低級(jí)別)的食管炎或食管黏膜正常更為常見。2022年，美國(guó)ACG和AGA指南均提出伴有典型癥狀的LA-B級(jí)食管炎可認(rèn)為存在GERD[2-3]。

表1 各國(guó)或地區(qū)共識(shí)或指南關(guān)于GERD 內(nèi)鏡診斷意見異同點(diǎn)

相較于歐美地區(qū)，中國(guó)、日本、韓國(guó)、泰國(guó)的共識(shí)意見均未將低級(jí)別食管炎排除在GERD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之外。我國(guó)反流性食管炎患者以LA-A和B級(jí)為主，且酸反流負(fù)荷普遍較低，僅35%的低級(jí)別食管炎患者的反流監(jiān)測(cè)提示存在病理性酸暴露[酸暴露時(shí)間(acid exposure time，AET)>6%]。此外，一項(xiàng)比較世界不同地區(qū)健康人群反流情況的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群的酸負(fù)荷普遍低于歐美人群[10]。這說明各地區(qū)人群的酸暴露情況存在明顯差異，因此GERD的診斷標(biāo)準(zhǔn)不能盲目統(tǒng)一。

其他較多進(jìn)行內(nèi)鏡檢查的患者有PPI的用藥史，PPI促進(jìn)黏膜愈合的作用可能掩蓋其潛在的食管炎，導(dǎo)致較高級(jí)別食管炎的檢出率偏低。因此，ACG共識(shí)推薦患者在停用PPI 2～4周再行診斷性內(nèi)鏡檢查。

1.3 反流監(jiān)測(cè) 食管反流監(jiān)測(cè)可檢測(cè)食管腔內(nèi)有無(wú)胃內(nèi)容物反流，為胃食管反流提供客觀的診斷證據(jù)。反流監(jiān)測(cè)適用于需要明確癥狀與反流的關(guān)系、藥物治療無(wú)效、需要指導(dǎo)長(zhǎng)期用藥或擬行抗反流手術(shù)的患者。各國(guó)或地區(qū)關(guān)于GERD反流監(jiān)測(cè)診斷意見的異同點(diǎn)見表2。

表2 各國(guó)或地區(qū)共識(shí)或指南關(guān)于GERD 反流監(jiān)測(cè)診斷意見的異同點(diǎn)

1.3.1 反流監(jiān)測(cè)設(shè)備類型 食管反流監(jiān)測(cè)設(shè)備分為導(dǎo)管式監(jiān)測(cè)或膠囊式(即無(wú)線式)監(jiān)測(cè)。導(dǎo)管式pH監(jiān)測(cè)可聯(lián)合阻抗監(jiān)測(cè)檢測(cè)近端反流和反流類型，因此ACG、歐洲神經(jīng)胃腸動(dòng)力學(xué)會(huì)/美國(guó)神經(jīng)胃腸病學(xué)和動(dòng)力學(xué)會(huì)(ESNM/ANSM)指南均推薦導(dǎo)管式監(jiān)測(cè)用于食管外癥狀患者和需要on-PPI(即不停用PPI)監(jiān)測(cè)的既往確診GERD但經(jīng)PPI治療無(wú)效的患者。AGA指南推薦未確診GERD的患者采用無(wú)線式監(jiān)測(cè)，因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間膠囊式監(jiān)測(cè)能克服酸暴露的日間變異性，所得數(shù)據(jù)更具代表性。我國(guó)目前尚未引進(jìn)無(wú)線式監(jiān)測(cè)，大多數(shù)醫(yī)院均采用導(dǎo)管式監(jiān)測(cè)，因此無(wú)法做出過多評(píng)價(jià)。

1.3.2 AET標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)論是導(dǎo)管式監(jiān)測(cè)抑或膠囊式監(jiān)測(cè)，評(píng)估GERD最主要的指標(biāo)為AET。2018年，里昂共識(shí)提出，AET>6.0%可確診GERD，AET 4.0%～6.0%為不明確GERD，需其他的輔助證據(jù)，而AET<4.0%可基本排除GERD[9]。歐美地區(qū)共識(shí)或指南則仍沿用里昂共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)。然而，亞洲人群的酸負(fù)荷能力普遍低于歐美人群[10]。因此，我國(guó)GERD共識(shí)仍采用AET>4.2%作為中國(guó)人群病理性酸暴露的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而韓國(guó)共識(shí)則推薦采用AET≥4.0%作為韓國(guó)人群病理性酸暴露的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 各國(guó)或地區(qū)共識(shí)或指南推薦的GERD治療方案

2.1 藥物治療

2.1.1 抑酸治療 抑酸治療是公認(rèn)的GERD一線治療方案。目前可選擇的抑酸藥物包括PPI和P-CAB，見表3。P-CAB是一種新型強(qiáng)效抑酸藥，在亞洲各國(guó)的普及度高于歐美地區(qū)，因此亞洲各國(guó)共識(shí)意見均提出可將PPI和P-CAB作為GERD治療的一線用藥，且日本共識(shí)對(duì)P-CAB使用的推薦意見更為詳細(xì)[1,5-7]。目前，P-CAB在歐美地區(qū)尚未上市，且缺乏歐美GERD人群應(yīng)用P-CAB效果的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此ACG和AGA指南只提及以PPI作為GERD的一線治療藥物[2-3]。

表3 各國(guó)或地區(qū)共識(shí)或指南關(guān)于GERD 抑酸治療的異同點(diǎn)

2.1.2 促動(dòng)力藥治療 歐美地區(qū)與亞洲地區(qū)專家對(duì)GERD患者是否應(yīng)加用促動(dòng)力藥存在較大分歧。歐美地區(qū)、韓國(guó)、泰國(guó)的共識(shí)均以證據(jù)不足為由不推薦在GERD的療程中加用促動(dòng)力藥[4,6-7]。目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用的促動(dòng)力藥只有甲氧氯普胺和普蘆卡必利，然而甲氧氯普胺治療GERD療效的證據(jù)不足，且伴有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；因此，ACG和AGA共識(shí)均不推薦GERD患者加用甲氧氯普胺[2-3]。近期研究[3]結(jié)果顯示，普蘆卡必利除了可以改善慢性便秘的結(jié)腸動(dòng)力外，還可促進(jìn)胃輕癱患者的胃動(dòng)力恢復(fù)，因此AGA共識(shí)僅推薦伴有胃輕癱的GERD患者加用普蘆卡必利。

我國(guó)和日本的共識(shí)則認(rèn)為，促動(dòng)力藥聯(lián)合抑酸治療對(duì)緩解GERD的癥狀更為有效[1，5]。促動(dòng)力藥在我國(guó)是GERD、功能性消化不良和慢性便秘患者的常用藥，且相較于美國(guó)，我國(guó)可選擇的促動(dòng)力藥種類更多，包括多潘立酮、莫沙必利、伊托必利、西尼必利和普蘆卡必利等。一項(xiàng)納入14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、共1 437例患者的meta分析結(jié)果顯示，PPI加用促動(dòng)力藥較單用PPI可更好地改善GERD患者癥狀。因此，促動(dòng)力藥聯(lián)合抑酸治療對(duì)緩解GERD患者癥狀仍有效[1]。

2.2 手術(shù)治療 手術(shù)治療適用于拒絕長(zhǎng)期服藥或PPI治療效果不佳，但具有充足反流證據(jù)的GERD患者。對(duì)于具有GERD確切證據(jù)的患者，抗反流手術(shù)具有多種術(shù)式可供選擇，包括腹腔鏡下胃底折疊術(shù)、磁環(huán)括約肌增強(qiáng)術(shù)、胃旁路手術(shù)、內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)等，見表4。各國(guó)或地區(qū)指南或共識(shí)關(guān)于手術(shù)的分歧主要集中于是否推薦相關(guān)患者行內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)射頻消融術(shù)(如Stretta微量射頻治療)。一項(xiàng)納入28項(xiàng)研究、涉及2 468例Stretta微量射頻治療術(shù)后患者資料的meta分析顯示，Stretta微量射頻治療術(shù)后GERD患者的AET

表4 各國(guó)或地區(qū)共識(shí)或指南關(guān)于GERD手術(shù)治療意見的異同點(diǎn)

降低，下食管括約肌(lower esophageal sphincter，LES)壓力增高，燒心評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分均得到顯著改善，51%的患者在術(shù)后無(wú)需行PPI治療。我國(guó)共識(shí)目前推薦Stretta微量射頻治療作為GERD患者內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)的術(shù)式[1]。然而，美國(guó)共識(shí)認(rèn)為Stretta微量射頻治療的原理尚不明確，同時(shí)其治療GERD的研究結(jié)果具有不確定性。有研究[2]指出，GERD患者在接受Stretta微量射頻治療后雖然癥狀得以改善，但術(shù)后AET并未降低，考慮Stretta微量射頻治療可能是通過破壞胃食管連接部感覺神經(jīng)從而促進(jìn)癥狀改善，因此美國(guó)專家并不推薦將Stretta微量射頻治療作為GERD患者內(nèi)鏡下治療的方式?？偠灾?，內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)的短期療效雖然較好，但大多缺乏長(zhǎng)期療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 總 結(jié)

GERD是全球范圍內(nèi)較常見的消化系統(tǒng)疾病，各國(guó)之間關(guān)于GERD診治的共識(shí)或指南意見也存在一定分歧，其差異主要集中在GERD檢查的實(shí)施順序、診斷標(biāo)準(zhǔn)和各地區(qū)的設(shè)備、藥物，以及手術(shù)選擇等。我國(guó)是上消化道腫瘤高發(fā)的國(guó)家，內(nèi)鏡檢查較其他國(guó)家更為普及，因此我國(guó)相關(guān)共識(shí)或指南更推薦擬診GERD的初治患者優(yōu)先行內(nèi)鏡檢查以排除腫瘤。在診斷標(biāo)準(zhǔn)上，各國(guó)共識(shí)或指南在內(nèi)鏡檢查和反流監(jiān)測(cè)方面均存在意見分歧，需要注意的是，各國(guó)人群的酸負(fù)荷情況存在差異，因此不能盲目地統(tǒng)一GERD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在藥物選擇方面，P-CAB在亞洲的普及度較高，亞洲各國(guó)的共識(shí)均提出P-CAB和PPI可作為治療GERD的一線藥物，而美國(guó)共識(shí)則僅提及PPI作為GERD的治療用藥；此外，我國(guó)相較其他國(guó)家在促動(dòng)力藥上的選擇種類更多，我國(guó)和日本共識(shí)均認(rèn)為抑酸治療聯(lián)合促動(dòng)力藥可有效緩解GERD癥狀，然而其他國(guó)家促動(dòng)力藥的種類有限，因此其共識(shí)并不推薦加用促動(dòng)力藥。在抗反流手術(shù)選擇方面，我國(guó)可供選擇的手術(shù)類型少于歐美國(guó)家，如經(jīng)口無(wú)切口胃底折疊術(shù)和磁環(huán)括約肌增強(qiáng)術(shù)等均未在國(guó)內(nèi)普及。同時(shí)，我國(guó)與歐美國(guó)家對(duì)射頻消融術(shù)的態(tài)度存在較大差異，我國(guó)共識(shí)提出射頻消融術(shù)可有效控制GERD癥狀，而歐美國(guó)家相關(guān)共識(shí)則認(rèn)為射頻消融術(shù)的治療機(jī)制尚不明確，暫不作為治療推薦。各國(guó)共識(shí)意見的差異與各國(guó)人群GERD發(fā)病的地域差異和基本國(guó)情有關(guān)，醫(yī)師在GERD臨床診治方面也應(yīng)基于現(xiàn)有條件對(duì)患者進(jìn)行綜合決策與管理。