孫潔胤，王樂健，吳惠芳，曾平莉

(浙江藥科職業(yè)大學，浙江 寧波 315100)

0 引言

進入大數(shù)據(jù)時代，構(gòu)建高效的“藥品風險監(jiān)測預警防控系統(tǒng)”，對藥品全生命周期中潛在的風險進行預警，有利于及時、靈敏地感知藥品安全運行態(tài)勢，及早發(fā)現(xiàn)潛在安全風險，提高處置靶向性和有效性，快速消除藥品安全隱患，提升藥品安全風險管控能力。因此，本文對藥品全生命周期中的安全風險因素進行梳理，以建立一套基于跨部門多源數(shù)據(jù)的風險指標體系[1]。

1 研究方法

收集藥品全生命周期中可能影響藥品安全的因素，包括以下幾個。

1)對藥品生產(chǎn)企業(yè)進行調(diào)研，分析影響藥品安全各環(huán)節(jié)的因素。

2)來自藥品監(jiān)督管理部門系統(tǒng)內(nèi)的數(shù)據(jù)，包括國家局與各地藥品抽檢不合格公告、各藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查報告以及浙江省藥品不良反應中心的藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)信息等。清洗后的數(shù)據(jù)，采用SAS JMP pro軟件進行聚類分析。

3)來自浙江省大數(shù)據(jù)局、省疾控、醫(yī)保中心、經(jīng)信委等機構(gòu)的數(shù)據(jù)。首先，對收集的大量數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)挖掘，數(shù)據(jù)清洗和統(tǒng)計分析；其次，建立藥品風險專家?guī)欤捎玫聽柗品▽︼L險因素清單進行梳理，根據(jù)專家經(jīng)驗對風險因素與風險結(jié)果進行關(guān)聯(lián)分析；最終構(gòu)建藥品安全風險指標體系如圖1所示。

圖1 藥品風險監(jiān)測指標體系構(gòu)建工作流程

2 結(jié)果與討論

2.1 生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)的風險指標分析

對浙江省藥品生產(chǎn)企業(yè)通過電話訪問、座談、問卷調(diào)查、研討會等方式進行調(diào)研，分析藥品生產(chǎn)中可能對藥品安全產(chǎn)生影響的風險指標。

藥品批準文號有效期5年，到期6個月前應提出申請，企業(yè)在到期6個月內(nèi)仍尚未申請?zhí)崾酒髽I(yè)可能會放棄該品種，這類放棄行為可能是處于經(jīng)濟原因，也可能是由于產(chǎn)品本身存在潛在的風險，因此將該因素列入重要的風險指標。

供應商變更，特別是原輔料來源的改變，可能會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響，即使是乳糖、淀粉這些常見的輔料改變來源后，都有可能影響某些口服制劑的溶出行為，從而影響產(chǎn)品的生物等效性。原料的來源改變影響更甚，不同廠家由于生產(chǎn)工藝不能保證完全一致，其原料的粒徑甚至晶型都會發(fā)生變化。

工藝變更帶來的風險是巨大的，“纈沙坦事件”是典型案例，即使華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥工藝變更通過了各國監(jiān)管機構(gòu)的批準，但仍然發(fā)生了因工藝改變而導致的極微量基因毒性雜質(zhì)亞硝基二甲胺(NDMA)的產(chǎn)生，該事件提示監(jiān)管機構(gòu)在工藝變更審批中更應關(guān)注科學性。

企業(yè)定期向監(jiān)管部門上報數(shù)據(jù)，特別是疫苗生產(chǎn)企業(yè)。目前國家實行藥品生產(chǎn)企業(yè)企業(yè)年報制度，企業(yè)需要每年向省級監(jiān)管部門申報其產(chǎn)品的生產(chǎn)銷售、上市后研究以及風險管理方面諸多數(shù)據(jù)。年報的異常能反映出藥品的質(zhì)量波動。

退貨率異常、工藝控制中關(guān)鍵指標離散度異常、中控報廢率異常這些數(shù)據(jù)能反映出潛在的藥品質(zhì)量變化，但此類數(shù)據(jù)屬于企業(yè)內(nèi)部數(shù)據(jù)，通常監(jiān)管機構(gòu)很難獲取。浙江省目前已試點了藥品生產(chǎn)企業(yè)的“黑匣子”數(shù)字監(jiān)管，生產(chǎn)企業(yè)的各種數(shù)據(jù)以區(qū)塊鏈方式上傳至“黑匣子”，監(jiān)管機構(gòu)通過對“黑匣子”數(shù)據(jù)實時或延時地抓取，能敏銳地對異常數(shù)據(jù)進行感知。通過“黑匣子”模式，監(jiān)管機構(gòu)可以實現(xiàn)某種程度上的企業(yè)QA角色。冷鏈異常數(shù)據(jù)對于溫敏型藥品非常重要，特別是對于大部分疫苗產(chǎn)品，目前冷鏈配送的藥品若存在異常數(shù)據(jù)，接收單位將予以拒收。

結(jié)合以上分析，將文號臨期、供應商變更、工藝變更、上報數(shù)據(jù)異常、退貨率異常、工藝控制中關(guān)鍵指標離散度異常、中控報廢率異常、冷鏈異常等數(shù)據(jù)列入風險指標[2-3]。藥品生產(chǎn)企業(yè)的自控數(shù)據(jù)可以很好地反映藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的風險，如果能將此類風險在藥品流通之前及時發(fā)現(xiàn)，能大大提升藥品安全水平。

2.2 藥品監(jiān)管部門數(shù)據(jù)挖掘與風險指標分析

2.2.1 藥物不良反應

分析浙江省5年內(nèi)ADR數(shù)據(jù)48萬余條，結(jié)果顯示浙江省內(nèi)ADR平均每月發(fā)生數(shù)量呈正態(tài)分布，偶有超出控制范圍的月份(見圖2)。提示當某個月ADR發(fā)生率明顯超過控制范圍時，應當予以重視。

考察5年間48萬余條ADR的嚴重程度，其中嚴重ADR雖然占比不高，死亡和出現(xiàn)后遺癥合計占0.1%，但因后果嚴重，應特別重視，對于抗癌藥等特殊品種，也應當注意到疾病本身的特點。根據(jù)ADR數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，將嚴重ADR率和普通ADR率列入風險體系，前者的權(quán)重應大于后者。

(a)浙江省每月ADR發(fā)生數(shù)量正態(tài)分布圖 (b)浙江省每月ADR發(fā)生數(shù)量控制圖

2.2.2 全國化學藥品抽檢不合格數(shù)據(jù)

通過對全國抽檢數(shù)據(jù)的分析，對不合格數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)清洗后，采用Ward法對風險因素進行層次聚類分析，得到系統(tǒng)樹圖和星座圖，如圖3所示。

圖3 化學藥品不合格公告信息層次聚類結(jié)果

抽檢不合格品種前3位為鹽酸金霉素眼膏、氯霉素滴眼液和諾氟沙星膠囊，其生產(chǎn)廠家分布于全國，提示藥品風險監(jiān)測預警系統(tǒng)除關(guān)注省內(nèi)生產(chǎn)廠家風險外，還應重視輸入性風險；不合格產(chǎn)品的具體劑型以片劑、注射劑、膠囊劑最多，但對于單一品種而言其風險較為分散，反而是眼用制劑鹽酸金霉素眼膏、氯霉素滴眼液風險較高。不合格項目主要體現(xiàn)為可見異物、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度，這些均與藥品的安全性、有效性密切相關(guān)，是產(chǎn)品出廠檢驗的重要項目，應可將風險控制在出廠前，提示風險預警系統(tǒng)中應考慮企業(yè)質(zhì)量自控環(huán)節(jié)。不合格供樣來源主要為醫(yī)藥公司、藥店、醫(yī)院，通過生產(chǎn)廠家上報僅占5%，說明目前的藥品安全風險管控仍停留在事后監(jiān)管，大多數(shù)不合格藥品是在已經(jīng)進入了流通領(lǐng)域后才被發(fā)現(xiàn)問題，提示應當將風險監(jiān)管的重心向前遷移，重視藥品在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的安全隱患，將風險消除在流通之前。

2.2.3 藥品GMP檢查

匯總5年的GMP檢查報告、飛行檢查報告等數(shù)據(jù)，對企業(yè)發(fā)生的缺陷項進行分析統(tǒng)計。零缺陷報告幾乎不存在，缺陷數(shù)量和嚴重程度反映了企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理問題的嚴重程度。若存在嚴重缺陷，即使只有1條嚴重缺陷，企業(yè)的風險也顯著高于有數(shù)條普通缺陷的企業(yè)。提示缺陷嚴重程度比缺陷數(shù)量重要，但由于GMP檢查中缺陷的嚴重程度判定存在一定人為主觀因素，目前通過嚴重缺陷及普通缺陷的數(shù)量來進行評價。

2.2.4 投訴舉報

藥品生產(chǎn)企業(yè)偶有來自患者的投訴或者內(nèi)部員工舉報，但有時可能出自打擊報復。根據(jù)對藥品稽查部門數(shù)據(jù)的分析，藥監(jiān)部門收到舉報后第一時間組織飛行檢查，結(jié)果顯示大部分企業(yè)雖然存在一些GMP缺陷，但與舉報內(nèi)容沒有相關(guān)性。少量舉報經(jīng)飛行檢查被證實。根據(jù)數(shù)據(jù)分析結(jié)果，認為投訴舉報的絕對數(shù)量與風險相關(guān)性不高，若一旦舉報被證實，則存在巨大風險。

2.2.5 企業(yè)生產(chǎn)線風險等級

藥品生產(chǎn)企業(yè)存在高風險產(chǎn)品時，發(fā)生ADR的概率會顯著增加，其中風險最大的是疫苗及生物制品，其次為無菌藥品如注射劑、眼用制劑，其他產(chǎn)品的風險相對較低?？拱┧庪m然ADR較多，但可能受疾病本身的影響，難以判斷是產(chǎn)品風險還是疾病原因。經(jīng)研判，將企業(yè)是否存在高風險產(chǎn)品線作為風險指標之一。

2.3 監(jiān)管機構(gòu)外部大數(shù)據(jù)挖掘及其風險指標分析

通過對浙江省大數(shù)據(jù)局、省疾控、醫(yī)保中心、經(jīng)信委等機構(gòu)的數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)來自企業(yè)層面的數(shù)據(jù)是重要的風險指標組成，包括行政處罰、企業(yè)信用異常、行業(yè)信用異常、法人失信、企業(yè)經(jīng)濟問題、政策環(huán)境高風險、藥品質(zhì)量輿情等。

行政處罰會被記錄到企業(yè)信用中，并且從招投標、投資融資、土地出讓、政府獎勵等各個方面影響企業(yè)的發(fā)展；企業(yè)或者行業(yè)的信用異常以及法人失信會減弱或喪失公眾對其信任度；企業(yè)經(jīng)濟問題反映了企業(yè)在運營中存在的風險，導致企業(yè)不能正常有序地開展業(yè)務；政策環(huán)境存在高風險時，企業(yè)的發(fā)展勢必收到影響；當藥品質(zhì)量出現(xiàn)輿情問題時，要特別予以關(guān)注，無論“長春長生”事件還是“山東疫苗”事件，都在網(wǎng)絡上發(fā)酵了一段時間后才被監(jiān)管部門關(guān)注到，提示輿情獲取、分析及反應要迅速準確。

除了來自產(chǎn)品和企業(yè)的風險，區(qū)域?qū)用嬉矐艿街匾?。當一個區(qū)域普遍存在高風險產(chǎn)品和企業(yè)時，反映出當?shù)乇O(jiān)管部門可能存在一定程度的問題。

2.4 風險清單梳理和指標體系構(gòu)建

建立藥品風險專家?guī)?，采用德爾菲法對來自生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)、監(jiān)管部門數(shù)據(jù)以及其他省級部門的數(shù)據(jù)進行風險因素與風險結(jié)果關(guān)聯(lián)分析，并經(jīng)專題座談和專家問卷調(diào)查，得到風險監(jiān)測的指標體系[4]，如圖4所示。

圖4 藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中安全風險指標體系

在藥品的生產(chǎn)、配送、流通、使用全生命周期中，安全風險來自于產(chǎn)品自身、企業(yè)、區(qū)域3個層面。產(chǎn)品層面指標有抽檢不合格、嚴重ADR率、普通ADR率、文號臨期、供應商變更、工藝變更、上報數(shù)據(jù)異常、退貨率異常、工藝控制中關(guān)鍵指標離散度異常、中控報廢率異常、冷鏈異常等；企業(yè)層面指標如產(chǎn)品線有高風險產(chǎn)品、被證實的投訴舉報、檢查有嚴重缺陷、行政處罰、政策環(huán)境高風險、企業(yè)信用異常、行業(yè)信用異常、法人失信、企業(yè)經(jīng)濟問題、藥品質(zhì)量輿情等。針對各地市藥品安全監(jiān)管，設(shè)置了地市區(qū)域風險指標，包括區(qū)域中各類檢查、不合格率、ADR率、企業(yè)信用、輿情等。

3 結(jié)論

通過對藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品監(jiān)管部門以及監(jiān)管部門外部機構(gòu)的數(shù)據(jù)挖掘，從藥品產(chǎn)品、生產(chǎn)企業(yè)、區(qū)域3個層次，建立了一套可以科學靈敏地反映藥品風險的指標體系。對各項指標進行權(quán)重賦值并數(shù)學建模，并通過一定手段對風險進行監(jiān)測和預警，從而達到藥品智慧監(jiān)管目的。