朱之胡，韓克強，韓維雪，尹鳳仙，崔鎮(zhèn)花

延邊大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林 延吉 133000

慢性腎臟?。–KD）是指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，其具有患病率高、并發(fā)癥多、病死率高等特點。CKD 可引起血管及心臟瓣膜鈣化、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、高血壓、心力衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及生存質(zhì)量。CKD 并發(fā)癥的發(fā)生機制涉及腎素—血管緊張素（RAS）系統(tǒng)激活、炎癥反應(yīng)、血磷升高、成骨細(xì)胞分化和骨代謝改變等。Apelin 是血管緊張素受體Ⅱ1 型受體相關(guān)蛋白（APJ）的內(nèi)源性配體，其前體肽含有77個氨基酸，可分解產(chǎn)生多種不同的片段，在腎纖維化、腎缺血再灌注損傷、糖尿病腎病、多囊腎病、血管鈣化等腎臟疾病中發(fā)揮廣泛作用［1］。研究顯示，Apelin 具有干擾血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成、抑制炎癥反應(yīng)、降低Ⅲ型鈉磷共轉(zhuǎn)運子（Pit-1）表達、抑制成骨細(xì)胞分化、刺激人成骨細(xì)胞增殖以及增加心輸出量等作用，通過這些機制在CKD 并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中起到抑制或促進作用?，F(xiàn)就Apelin 在CKD 并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的作用及機制綜述如下。

1 Apelin在CKD并發(fā)血管和心臟瓣膜鈣化中的作用及機制

血管和心臟瓣膜鈣化是CKD 常見并發(fā)癥，CKD可通過激活RAS 系統(tǒng)、引發(fā)炎癥反應(yīng)、升高血磷、引發(fā)血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞的分化等機制，從而引起血管和心臟瓣膜鈣化。Apelin 通過抑制AngⅡ的作用、抑制炎癥反應(yīng)、降低主動脈Pit-1 表達和血磷攝取以及抑制成骨細(xì)胞分化來抑制CKD 血管和心臟瓣膜鈣化。

1.1 抑制AngⅡ作用 AngⅡ是RAS系統(tǒng)的主要效應(yīng)分子，CKD 可導(dǎo)致RAS 系統(tǒng)激活，產(chǎn)生大量的AngⅡ［2］。TROJANOWICZ 等［3］報 道，在CKD 患 者中，Apelin 通過抑制AngⅡ的作用來抑制CKD 患者的血管和心臟瓣膜鈣化。CHAPMAN 等［4］研究顯示，在人體中，Apelin信號通路可通過增加NO產(chǎn)生、抑制AngⅡ細(xì)胞信號傳導(dǎo)來阻斷RAS 系統(tǒng)的作用。動物實驗顯示，將健康小鼠的載脂蛋白E敲除，補充外源性AngⅡ后，可導(dǎo)致小鼠發(fā)生動脈粥樣硬化；而補充Apelin 后，Apelin 與APJ 結(jié)合可增加NO 的生成，干擾AngⅡ與血管緊張素Ⅱ1 型受體（AT1）結(jié)合，減輕小鼠動脈粥樣硬化的程度［5］。這提示AngⅡ可促進血管平滑肌細(xì)胞鈣化，其促進鈣化作用是通過AT1介導(dǎo)的。

1.2 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)可促進血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞的分化。CKD 患者體內(nèi)普遍存在炎癥反應(yīng)，這些炎癥細(xì)胞和炎癥因子促進了CKD患者血管和心臟瓣膜鈣化的發(fā)生發(fā)展。DUMAN等［6］研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重鈣化性主動脈瓣狹窄患者的Apelin 水平降低，超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平升高。在CKD 患者中，血清Apelin 濃度下降，導(dǎo)致hs-CRP、IL-6、TNF-α 等炎癥因子的產(chǎn)生，參與血管內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化的進展［7］。IZGüT-UYSAL等［8］通過體外實驗觀察Apelin 對腹膜巨噬細(xì)胞功能的影響，發(fā)現(xiàn)Apelin 可使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子減少，表明Apelin 可抑制炎癥反應(yīng)。這提示Apelin可通過抑制炎癥反應(yīng)來抑制CKD 的血管和心臟瓣膜鈣化。

1.3 降低Pit-1 表達和血磷攝取 Pit-1 是主要的磷轉(zhuǎn)運體，CKD 患者伴有血磷升高，高磷使血管平滑肌細(xì)胞的Pit-1 轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，促進血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞的分化，導(dǎo)致CKD 血管和心臟瓣膜鈣化。HAN 等［9］研究了Apelin 在磷酸鹽誘導(dǎo)的人主動脈平滑肌細(xì)胞礦化和腺嘌呤誘導(dǎo)的主動脈鈣化CKD 大鼠中的作用，指出Apelin 可通過下調(diào)Pit-1 抑制成骨細(xì)胞分化來改善血管鈣化。劉莎等［10］發(fā)現(xiàn)，CKD 大鼠主動脈Pit-1 表達量明顯高于對照組，而給予Apelin-13 可以顯著降低Pit-1 表達，同時改善CKD 大鼠的高磷血癥。這表明Apelin 可通過降低Pit-1表達和血磷攝取來抑制血管鈣化。

1.4 抑制成骨細(xì)胞分化 在CKD 患者中，血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞的分化可引起血管和心臟瓣膜鈣化。主動脈瓣鈣化的特征是主動脈瓣間質(zhì)細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶（ERK）和胞內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路是細(xì)胞增殖和分化過程中的關(guān)鍵通路，Apelin 水平降低導(dǎo)致的主動脈瓣間質(zhì)細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化是經(jīng)由ERK 和PI3K/Akt 信號通路實現(xiàn)的［11］。另有研究顯示，Apelin 也可通過激活A(yù)PJ/PI3K/Akt 信號通路保護人類成骨細(xì)胞免受血清剝奪誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［12］，從而抑制血管和心臟瓣膜鈣化。

2 Apelin在CKD并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥中的作用及機制

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥是CKD 患者最常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達80%。CKD 患者尤其是血液透析患者存在骨代謝改變，如磷酸鹽滯留、低鈣血癥和骨化三醇缺乏，從而刺激甲狀旁腺激素（PTH）分泌，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。

在CKD 患者中，Apelin 可通過PI3K/Akt 途徑刺激成骨細(xì)胞增殖對骨代謝發(fā)揮有益作用，從而減輕CKD 導(dǎo)致的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。XIE 等［12］研究認(rèn)為，Apelin 誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖是通過PI3K/Akt 信號通路實現(xiàn)的。MAFRA 等［13］研究顯示，CKD患者的Apelin 與PTH 水平呈正相關(guān)，且甲狀旁腺功能亢進患者Apelin水平較非甲狀旁腺功能亢進患者升高；認(rèn)為Apelin 似乎主要對具有高血漿Apelin 的甲狀旁腺功能亢進患者發(fā)揮骨保護作用，并且Apelin 通過刺激人成骨細(xì)胞增殖對骨代謝發(fā)揮有益作用，從而減輕CKD 患者的甲狀旁腺功能亢進。同樣地，KARADAG 等［14］研究顯示，在CKD 患者中，Apelin-36 與PTH 水平顯著相關(guān)，并推測Apelin 可減輕CKD 并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者的臨床癥狀。

3 Apelin 在CKD 并發(fā)心血管系統(tǒng)疾病中的作用及機制

CKD 患者的腎臟功能隨病情的惡化而逐漸喪失，從而引發(fā)內(nèi)分泌代謝及生化指標(biāo)異常和心臟功能受損，造成慢性腎臟病患者血管及心肌病變，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量［15］。Apelin 可通過拮抗AngⅡ的作用降低CKD 患者的高血壓，以及通過增加心輸出量改善CKD患者的心力衰竭。

3.1 拮抗AngⅡ作用 CKD 時RAS系統(tǒng)激活，產(chǎn)生大量AngⅡ，AngⅡ具有升壓作用，因此CKD 患者常繼發(fā)高血壓。Apelin 可通過拮抗AngⅡ的作用實現(xiàn)降低血壓的效果。ISHIDA 等［16］對APJ 受體缺乏大鼠靜脈注射Apelin 后血壓無明顯變化，但對自發(fā)性高血壓大鼠中靜脈注射Apelin后收縮壓和舒張壓明顯下降。這表明APJ 缺陷小鼠對AngⅡ的升壓反應(yīng)增強，Apelin 對AngⅡ的升壓作用具有反向調(diào)節(jié)效果。HAN 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，在非對稱二甲基精氨酸（ADMA）造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷的大鼠中，注射Apelin可以使其收縮壓升高，而在未給予ADMA 的對照組大鼠中，注射Apelin 可以使收縮壓下降。推測在內(nèi)皮損傷的情況下，Apelin 可能作用于血管平滑肌細(xì)胞增加肌球蛋白輕鏈的磷酸化，從而促進血管收縮和加重高血壓，說明Apelin 降壓作用是血管內(nèi)皮依賴性的。BENTLI 等［18］研究了CKD 患者血液透析和腹膜透析與患者血清Apelin、ADMA、NT-proBNP 水平與血壓之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與腹膜透析患者及健康受試者相比，血液透析患者血清Apelin水平更高，較低的收縮壓、較高的BMI 和較高的血清ADMA 水平是血清Apelin 水平升高的獨立預(yù)測因素，Apelin 與AngⅡ具有相反的生物學(xué)作用。這提示Apelin 可通過拮抗AngⅡ的作用降低CKD患者的高血壓。

3.2 增加心輸出量 Apelin 能夠通過增加心輸出量改善CKD 中的心力衰竭。JIA 等［19］通過皮下注射高劑量異丙腎上腺素誘導(dǎo)制作心肌損傷大鼠模型，給予皮下注射Apelin-365 d 后，發(fā)現(xiàn)大鼠心肌損傷減輕，心肌收縮力增強，心臟功能改善。DOGAN等［20］指出在CKD 患者中，Apelin 與左心室射血分?jǐn)?shù)呈明顯的正相關(guān)。MA?YSZKO 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在CKD 患者中，左心室內(nèi)舒張末期容積是惟一與Apelin 相關(guān)的因素。MALYSZKO 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者的Apelin 水平與射血分?jǐn)?shù)相關(guān)，且NYHAⅠ/Ⅱ級患者的Apelin 水平顯著高于NYHAⅢ/Ⅳ級患者，并明確指出Apelin 可增加心輸出量。考慮其機制與Apelin 拮抗RAS 系統(tǒng)、增加NO 產(chǎn)生等有關(guān)，其具體機制有待進一步研究。

綜上所述，Apelin 在CKD 并發(fā)的血管及心臟瓣膜鈣化、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，可能成為CKD 診斷和治療的重要參考指標(biāo)。鑒于Apelin對腎臟的有益作用，Apelin 的靶向治療是一種很有前途的策略，可以提供多系統(tǒng)保護，從而改善CKD患者的預(yù)后。