高慧妮，于俊民，趙園園，李大鶴，張小波，陳洪葉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院老年病科，哈爾濱 150001

感染性疾病是由病毒、細(xì)菌、真菌等病原體入侵機(jī)體后產(chǎn)生，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)每年約有1300萬(wàn)～1500 萬(wàn)人死于感染［1］。瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種具有廣泛生物學(xué)活性的肽類激素，不僅能調(diào)節(jié)能量代謝，還可參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)免疫細(xì)胞活化和細(xì)胞因子分泌，調(diào)控免疫應(yīng)答。作為機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫系統(tǒng)之間相互影響、相互聯(lián)系的重要中介物，瘦素在體內(nèi)的表達(dá)水平與感染性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系［2］。探討瘦素在感染性疾病發(fā)生發(fā)展的作用，對(duì)感染性疾病的預(yù)防和診治具有重要意義?，F(xiàn)將瘦素對(duì)感染性疾病發(fā)生發(fā)展的調(diào)控作用及機(jī)制綜述如下。

1 瘦素對(duì)感染性疾病炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用及機(jī)制

感染性疾病初期，病原體誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子分泌，快速募集固有免疫細(xì)胞到達(dá)感染部位，并在瘦素等細(xì)胞因子的刺激下產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體對(duì)入侵病原體的吞噬和清除。瘦素主要通過(guò)促進(jìn)單核細(xì)胞活化及IL-6表達(dá)來(lái)調(diào)控感染性疾病炎癥反應(yīng)過(guò)程。

1.1 瘦素對(duì)單核細(xì)胞活化的影響 瘦素可促進(jìn)循環(huán)單核細(xì)胞增殖及M1 極化，誘導(dǎo)其分泌IL-1、IL-6、TNF-α 等促炎細(xì)胞因子，上調(diào)單核細(xì)胞Toll 樣受體2，調(diào)控免疫應(yīng)答［3］。在重癥感染時(shí)，瘦素通過(guò)影響STAT3/NF-κB 信號(hào)通路，促進(jìn)單核細(xì)胞迅速M(fèi)1 極化，這種極化可被促炎細(xì)胞因子加劇，形成正反饋回路，從而誘發(fā)嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴，與感染性疾病引起的急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭患者死亡增加相關(guān)［4］。據(jù)報(bào)道，在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）感染過(guò)程中，單核細(xì)胞起核心作用，其在機(jī)體組織內(nèi)極化為M1 表型后促使大量促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，瘦素是促進(jìn)其M1極化的重要因素［5］。

1.2 瘦素對(duì)IL-6 的影響 IL-6 在提高免疫功能、抵抗病原體方面具有重要作用，包括刺激B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體、巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)和樹(shù)突狀細(xì)胞的分化。瘦素通過(guò)與瘦素受體結(jié)合，激活JAK2/STAT-3 依賴的胰島素受體底物1、PI3K、Akt 信號(hào)通路的磷酸化，招募NF-κB 復(fù)合體，導(dǎo)致IL-6 表達(dá)基因在細(xì)胞核 內(nèi) 轉(zhuǎn) 錄［6］；而IL-6 又 可 通 過(guò)JAK/STAT 依 賴 的PKA 信號(hào)通路磷酸化上調(diào)TNF-α 和IL-1 表達(dá)，從而誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生瘦素［7］。因此，在重癥感染情況下，血清瘦素水平失調(diào)，誘發(fā)嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴。高水平的IL-6 是重癥COVID-19 感染的關(guān)鍵特征之一。WANG 等［8］研究表明，COVID-19 患者體內(nèi)瘦素、IL-6、IL-17 以及TNF-α 等炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平升高，其中瘦素升高最為顯著，且重癥患者血清瘦素水平高于輕癥患者；經(jīng)治療呼吸道病原體核酸檢測(cè)恢復(fù)陰性時(shí)，血清瘦素回落至基線水平，而重癥患者的瘦素水平下降時(shí)間明顯推遲。研究者因此認(rèn)為，瘦素與感染性疾病的全身炎癥反應(yīng)和疾病進(jìn)展關(guān)系密切，可能作為預(yù)測(cè)COVID-19 疾病進(jìn)展的預(yù)后標(biāo)志物。

2 瘦素對(duì)感染性疾病免疫功能的調(diào)控作用及機(jī)制

免疫系統(tǒng)主要包括固有免疫和適應(yīng)性免疫，兩者相互作用，共同抵御外來(lái)病原體的入侵。瘦素主要通過(guò)影響免疫細(xì)胞的發(fā)育、增殖、成熟、激活及抗凋亡過(guò)程，調(diào)控固有免疫和適應(yīng)性免疫，從而協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)，參與免疫應(yīng)答。

2.1 瘦素對(duì)固有免疫的影響 固有免疫即非特異性免疫，是機(jī)體先天具有的天然免疫防御功能，構(gòu)成抵御病原體入侵的第一道防線，包括組織屏障（皮膚和黏膜系統(tǒng)、血腦屏障等）、固有免疫細(xì)胞（吞噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及肥大細(xì)胞等）、固有免疫分子（補(bǔ)體、細(xì)胞因子、酶類物質(zhì)等）。在固有免疫應(yīng)答中，瘦素主要作用于固有免疫細(xì)胞，通過(guò)各種機(jī)制促進(jìn)其活化以及細(xì)胞因子分泌。

吞噬細(xì)胞主要包括單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和中性粒細(xì)胞，當(dāng)病原體穿透皮膚或黏膜到達(dá)體內(nèi)組織后，吞噬細(xì)胞首先從毛細(xì)血管中逸出，遷移到病原體所在部位，分泌固有免疫分子，吞噬殺滅病原體。瘦素可通過(guò)激活JAK/STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，劑量依賴性地刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，同時(shí)刺激單核細(xì)胞增殖活化，促進(jìn)活化標(biāo)志物及單核細(xì)胞表面抗原表達(dá)［9］；瘦素亦可釋放氧自由基，增加表面抗原CD11b表達(dá)，間接增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的活性和功能，并阻止中性粒細(xì)胞凋亡；此外，瘦素能夠促進(jìn)TNF-α、CXCL-1 分泌，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移，參與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用［10］。

樹(shù)突狀細(xì)胞是機(jī)體功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞，處于啟動(dòng)、調(diào)控以及維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞具有較強(qiáng)的遷移能力，成熟樹(shù)突狀細(xì)胞能有效激活初始T 細(xì)胞。瘦素通過(guò)觸發(fā)NF-κB、B淋巴細(xì)胞瘤2基因（Bcl-2）表達(dá)和激活A(yù)KT信號(hào)通路，誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞功能和形態(tài)變化［11］。瘦素缺乏能夠抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，從而降低IL-6和TNF-α 等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加免疫抑制細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 的分泌。不僅如此，通過(guò)誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白骨架重排，以及上調(diào)趨化因子受體7（CCR7）表達(dá)，瘦素亦可增強(qiáng)未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞的趨化反應(yīng)性，增強(qiáng)其遷移能力［12］。

自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答主要通過(guò)釋放殺傷介質(zhì)，直接誘導(dǎo)靶細(xì)胞膜翻轉(zhuǎn)和快速凋亡，如腫瘤細(xì)胞或受病原微生物感染的細(xì)胞等，其中最主要的殺傷介質(zhì)是穿孔素。瘦素可通過(guò)激活STAT3信號(hào)通路的磷酸化，增加穿孔素基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)穿孔素分泌，維持自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒活性［13］。

此外，瘦素可促進(jìn)肥大細(xì)胞分泌TNF-α、趨化因子5 及前列腺素D2，介導(dǎo)觸發(fā)體內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的招募和激活［14］，并可通過(guò)激活肥大細(xì)胞間接調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型，瘦素的缺乏可促進(jìn)肥大細(xì)胞的抗炎反應(yīng)，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞表型從M1 轉(zhuǎn)移到M2［15］。瘦素在抗感染的固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要功能，通過(guò)作用于各類固有免疫細(xì)胞，調(diào)控細(xì)胞因子分泌，影響免疫細(xì)胞亞群分化。

2.2 瘦素對(duì)適應(yīng)性免疫的影響 適應(yīng)性免疫亦稱特異性免疫，是人體經(jīng)后天感染或人工預(yù)防接種疫苗、菌苗、免疫球蛋白、類毒素等獲得的針對(duì)特定病原體產(chǎn)生的抗感染能力，由機(jī)體被微生物等抗原物質(zhì)刺激后形成，能與抗原物質(zhì)起特異性反應(yīng)。適應(yīng)性免疫包括細(xì)胞免疫和體液免疫，分別由T、B 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。

細(xì)胞免疫是指T細(xì)胞受到抗原刺激后，分化、增殖、轉(zhuǎn)化為效應(yīng)T 細(xì)胞，激活靶細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶，釋放免疫活性物質(zhì)，最終導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解死亡。瘦素主要通過(guò)抑制脂肪酸合酶介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路，上調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤XL（Bcl-xL）基因及T-box 轉(zhuǎn)錄因子（T-bet）的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞的激活和分化，并對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞具有抗凋亡作用［16］；瘦素亦可促使輔助T細(xì)胞分化成促炎表型細(xì)胞（Th1），通過(guò)促進(jìn)Th1細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，抑制抗炎表型細(xì)胞（Th2）產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。瘦素缺乏會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重免疫缺陷，特征為淋巴細(xì)胞總數(shù)與輔助T細(xì)胞數(shù)量減少，胸腺細(xì)胞凋亡增加，輔助T 細(xì)胞從Th1向Th2表型傾斜，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)感染的易感性增加［17］。此外，瘦素通過(guò)影響STAT3 信號(hào)，促進(jìn)CXC 趨化因子受體3（CXCR-3）和CC 趨化因子受體5（CCR-5）配體的產(chǎn)生，上述配體在Th1 細(xì)胞上優(yōu)先表達(dá)，可增強(qiáng)血清中促炎細(xì)胞因子的分泌［18］。

體液免疫是指機(jī)體受到抗原刺激，B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生漿細(xì)胞和記憶細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生抗體，并與相應(yīng)的抗原特異性結(jié)合發(fā)揮免疫效應(yīng)。瘦素與B淋巴細(xì)胞表面的瘦素受體相結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞存活，同時(shí)誘導(dǎo)其分泌IL-6、TNF-α 等促炎細(xì)胞因子［19］。體液免疫啟動(dòng)時(shí)，B 淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持受其細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期進(jìn)程的調(diào)控影響，因此B 細(xì)胞存活及增殖等精細(xì)平衡的存在對(duì)于預(yù)防淋巴細(xì)胞紊亂至關(guān)重要［20］。瘦素是一種B 細(xì)胞的存活因子，可能通過(guò)激活Bcl-2和G1/S特異性周期蛋白D1的表達(dá)抑制B細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其細(xì)胞周期進(jìn)程，起到維持B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用。有研究顯示，瘦素基因純合突變（ob/ob）小鼠較正常小鼠B 淋巴細(xì)胞數(shù)量減少約70%，而經(jīng)過(guò)外源性瘦素治療后，B 細(xì)胞數(shù)量得到恢復(fù)［21］。瘦素亦可通過(guò)JAK-STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)B 細(xì)胞分泌促炎和免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子。由此推測(cè)，瘦素可能參與了B 淋巴細(xì)胞發(fā)育過(guò)程，并影響其生理功能的發(fā)揮。

3 瘦素對(duì)感染性疾病營(yíng)養(yǎng)不良的的調(diào)控作用及機(jī)制

營(yíng)養(yǎng)不良是感染性疾病的主要危險(xiǎn)因素。營(yíng)養(yǎng)與免疫密切相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)不良可抑制吞噬細(xì)胞功能，影響細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及細(xì)胞因子產(chǎn)生、抗體反應(yīng)和補(bǔ)體系統(tǒng)的功能，最終導(dǎo)致感染性疾病易感性和病死率增高。

瘦素是營(yíng)養(yǎng)不良的生物標(biāo)志物。瘦素由脂肪組織合成并分泌，循環(huán)瘦素水平與脂肪質(zhì)量成正比，而脂肪質(zhì)量是評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)；瘦素亦可通過(guò)抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成、促進(jìn)脂肪分解影響機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況。據(jù)報(bào)道，循環(huán)瘦素水平隨著營(yíng)養(yǎng)不良程度的增加和脂肪質(zhì)量的降低而顯著降低，低瘦素水平導(dǎo)致感染的易感性增加［22］。瘦素可增加T 細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖攝取和糖酵解，進(jìn)而促進(jìn)輔助性T 細(xì)胞向Th1 和Th17 表型分化，以及促炎細(xì)胞因子生成［23］，低血清瘦素濃度抑制淋巴細(xì)胞功能和Th1 細(xì)胞因子如IL-2和TNF-α分泌。瘦素通過(guò)影響下丘腦—垂體—腎上腺軸調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的分泌。營(yíng)養(yǎng)不良患者瘦素水平降低，糖皮質(zhì)激素水平增加，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫功能，使機(jī)體對(duì)感染的抵抗能力下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)小鼠體內(nèi)低瘦素水平使其對(duì)內(nèi)毒素，尤其是對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的致死性敏感，瘦素替代治療可改善上述情況，推測(cè)瘦素缺乏可能對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)的免疫功能障礙產(chǎn)生影響［24］。外源性瘦素給藥可調(diào)節(jié)小鼠的免疫反應(yīng)，防止?fàn)I養(yǎng)不良誘導(dǎo)免疫抑制，減少延遲型超敏反應(yīng)損傷，避免小鼠因營(yíng)養(yǎng)不良誘導(dǎo)的淋巴萎縮［25］。因此，營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)瘦素水平降低可能是機(jī)體感染易感性增強(qiáng)、病死率增加，以及繼發(fā)于營(yíng)養(yǎng)不良的免疫反應(yīng)降低的重要潛在機(jī)制。

4 瘦素對(duì)感染性疾病易感性的的調(diào)控作用及機(jī)制

流行病學(xué)研究表明，遺傳因素在人類免疫缺陷和感染性疾病易感性中發(fā)揮重要作用。遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究認(rèn)為，感染性疾病易感性通常有單基因和多基因兩種遺傳模式。瘦素及其受體均可發(fā)生基因突變從而引發(fā)感染性疾病，歸屬于單基因遺傳病。

瘦素基因純合子突變引起的先天性瘦素缺乏癥是一種隱性遺傳性疾病，導(dǎo)致免疫細(xì)胞數(shù)量和功能受損，患者以嚴(yán)重早發(fā)型肥胖為特征，臨床表現(xiàn)為飽腹感受損、食欲過(guò)剩等，使患者兒童期感染易感性增加，病死率上升［26］。瘦素基因純合子突變主要表現(xiàn)為基因移碼、錯(cuò)義或缺失突變。瘦素受體由位于4號(hào)染色體上的糖尿病基因（db）編碼，具有6 種剪切異構(gòu)體亞型，其中長(zhǎng)亞型瘦素受體（ob-Rb）是瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要形式，主要通過(guò)JAK/STAT 通路進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，當(dāng)db 突變時(shí)可導(dǎo)致ob-Rb 缺失。有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素受體基因純合突變（db/db）小鼠ob-Rb 被短亞型瘦素受體（ob-Ra）取代，由于ob-Ra 缺乏大部分胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，瘦素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在db/db 小鼠中嚴(yán)重受損［27］。由此可見(jiàn)，瘦素及其受體基因突變均可引起瘦素功能缺陷，表現(xiàn)為各系統(tǒng)反復(fù)發(fā)生感染。

目前單基因疾病尚無(wú)有效治療藥物，基因治療已成為此類疾病最有效的治療方法。近年來(lái)，學(xué)者正致力研究使用CRISPR/Cas9 介導(dǎo)的同源導(dǎo)向修復(fù)來(lái)糾正ob/ob 小鼠體內(nèi)的肥胖基因R105X 純合點(diǎn)突變，并通過(guò)Cas9 介導(dǎo)的基因組編碼對(duì)瘦素進(jìn)行原位校正［28］。利用CRISPR/Cas9 技術(shù)治療人類單基因疾病的可行性在進(jìn)一步研究中，瘦素能否作為此類感染性疾病治療的新靶點(diǎn)，是一個(gè)值得期待的課題。

瘦素既是促炎細(xì)胞因子又是免疫調(diào)節(jié)因子，可直接參與感染性疾病發(fā)病過(guò)程。瘦素及其受體不僅與機(jī)體免疫狀態(tài)相關(guān)，還受到遺傳因素與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的影響，改變感染性疾病的發(fā)生及預(yù)后。但瘦素對(duì)感染性疾病發(fā)生機(jī)制的調(diào)控，對(duì)炎癥因子及信號(hào)通路如何調(diào)節(jié)，感染過(guò)程中與免疫反應(yīng)、遺傳因素及環(huán)境營(yíng)養(yǎng)等環(huán)節(jié)如何相互作用尚不明確。此外，瘦素和免疫系統(tǒng)之間相互作用的復(fù)雜性亦廣受關(guān)注，瘦素能否通過(guò)在特定免疫細(xì)胞亞群中精準(zhǔn)靶向瘦素或瘦素受體治療感染性疾病，有待進(jìn)一步研究。