劉沛，李靜文，樊金夢，齊昊

1 山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，太原 030001；2 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

慢性腎臟?。–KD）易發(fā)展為終末期腎?。‥SRD），多數(shù)患者預后不良。但延緩CKD 進展的調(diào)節(jié)因素較少，且缺乏切實有效的治療藥物，因此探索新的治療方法具有重要意義。甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）和亞臨床甲減是CKD 最常見的內(nèi)分泌紊亂，其腎小球濾過率顯著低于正常甲狀腺功能者［1-2］；同時，甲狀腺功能的變化如低游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、高促甲狀腺激素（TSH）與CKD 的發(fā)生發(fā)展相關，合并高TSH 和（或）低FT3的CKD 患者存在更嚴重的蛋白尿和腎功能不全［3］。研究顯示，甲狀腺激素（TH）替代療法可逆轉大多數(shù)已有甲狀腺功能障礙的CKD 患者的腎功能，對甲減患者采取替代治療可增加有效腎血漿血流量和腎小球濾過率，降低24 h 尿蛋白排泄量，減輕氧化應激，延遲ESRD 的發(fā)生［4］?，F(xiàn)就CKD 與甲減相互作用的機制綜述如下。

1 CKD影響甲減的機制

1.1 CKD 通過碘滯留引起甲減 碘是TH 合成的原料，主要經(jīng)腎臟清除，CKD 腎排泄受損導致的碘滯留可造成可逆性甲減。碘滯留導致甲減可能與WOLFF-CHAIKOFF 和J?D-BASEDOW 效應、腸道微生物群、碘轉運體與甲狀腺過氧化物酶（TPO）基因轉錄的變化有關。

WOLFF-CHAIKOFF 和J?D-BASEDOW 效應的相對強弱可影響最終的甲狀腺功能狀態(tài)。WOLFFCHAIKOFF 效應是指當甲狀腺內(nèi)碘濃度達到較高水平時，大量碘與過氧化物酶競爭，抑制TH合成和TH從甲狀腺球蛋白上水解，進而降低TH 水平，誘發(fā)甲減；在WOLFF-CHAIKOFF 效應激活的同時，J?DBASEDOW 效應被激活，后者可導致暫時或永久的甲亢。WOLFF-CHAIKOFF 效應在兩種效應中占優(yōu)勢時可導致甲減［5］。

高劑量的碘通過與腸道細菌外膜的組氨酸和酪氨酸結合或氧化細菌細胞質膜組分，影響腸道微生物群。腸道微生物群可通過其代謝物、短鏈脂肪酸和膽汁酸影響脫碘酶活性，干擾TH 的腸肝循環(huán)，導致T3、T4下降［6］；通過影響參與TH 合成過程的礦物質（如碘、鋅、硒和鐵）的吸收，引發(fā)甲減［7］；影響大腦神經(jīng)遞質，促進多巴胺的分泌，進而抑制下丘腦—垂體軸，使TSH、T3、T4分泌減少［7］。

碘轉運體調(diào)節(jié)TH 合成第一步的碘向甲狀腺濾泡細胞轉運過程，而TPO 作為TH 合成的關鍵酶，參與碘的氧化、酪氨酸的碘化過程，促進TH 合成。動物實驗顯示，對雌性小鼠補碘后，碘轉運體和TPO轉錄水平降低，導致甲減［8］。這較好地解釋了碘過量引發(fā)甲減的機制。

1.2 CKD 通過蛋白丟失引起甲減 CKD 是不同病因引發(fā)的腎小球、腎小管損傷所導致的疾病，蛋白尿是其重要的臨床指標。血液循環(huán)中，70%～75%的TH 與蛋白質結合，包括甲狀腺素結合球蛋白、白蛋白和甲狀腺素運載蛋白等。而常見的CKD（如腎病綜合征）患者其蛋白質隨尿液丟失，致使全身TH 損耗［9］；同時負反饋刺激下丘腦—垂體—甲狀腺（HPT）軸，促進TSH 升高以增加TH 的分泌，從而維持甲狀腺功能正常。當CKD 加重時，尿中蛋白質結合的TH 流失增加，超出TSH 的代償能力，最終導致甲減。

1.3 CKD 通過減少瘦素排泄引起甲減 瘦素是脂肪組織分泌的激素，主要由腎臟清除，能調(diào)節(jié)食欲和熱量攝入平衡，維持能量代謝穩(wěn)態(tài)。CKD 因腎功能受損導致瘦素排泄減少，體內(nèi)升高的瘦素作為HPT軸的重要神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑，可直接調(diào)節(jié)下丘腦室旁核上促甲狀腺激素釋放激素（TRH）基因或作用于弓狀核上的瘦素受體來間接調(diào)節(jié)TRH，導致TSH 升高，且往往伴隨FT3、FT4水平下降［10］。此外，瘦素可通過JAK-2/STAT-3 影響HPT 軸，刺激TSH 合成［11］。另有研究顯示，較高的瘦素水平可調(diào)節(jié)輔助性T 細胞、刺激促炎細胞因子，使自身免疫性甲狀腺損傷的易感性增加，增加甲減的發(fā)生風險。

2 甲減影響CKD的機制

2.1 TH 對CKD 的直接作用 TH 可通過甲狀腺激素受體α1（TRα1）介導腎臟發(fā)育，當T3升高時，TRα1可轉換為holo受體，誘導基因表達，進一步促進細胞分化和腎臟成熟。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT-1）是存在于多組織的NAD 依賴的蛋白質去乙酰化酶，TH 通過上調(diào)SIRT-1 表達［11］，不僅能引起組蛋白H3和H4 去乙?；?，繼而抑制claudin-1 蛋白表達，減少蛋白尿和足細胞丟失，延緩CKD 進展；而且還能激活腎小球系膜細胞中抗肥大的AMPK 信號、抑制促肥大的Akt 信號，并隨之關閉下游mTOR 信號通路，減少蛋白質的合成，防止系膜細胞肥大；抑或是通過抑制NF-κB p65 信號轉導減弱炎癥反應，阻止腎促纖維化因子波形蛋白和纖維連接蛋白表達［12］，減少CKD 的發(fā)生。TH 通過以上多種途徑發(fā)揮腎臟保護作用，甲減發(fā)生后TH 水平下降，可能抑制TRα1 通路及SIRT-1介導的相關機制，促進CKD的發(fā)生。

2.2 甲減通過影響腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）影響CKD 甲減與RAAS 系統(tǒng)紊亂相關。TH 可通過影響血管緊張素酶調(diào)節(jié)RAAS 系統(tǒng)的主要成分如AngⅢ、AngⅣ、AT4等，最終影響腎功能。研究發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺功能正常大鼠比較，甲減大鼠天冬氨酰氨基肽酶（AlaAP）和胱氨酰氨基肽酶（CysAP）減少，其引發(fā)的低AlaAP 能減少AngⅢ向AngⅣ轉化，升高的AngⅢ可增加醛固酮釋放；而低CysAP 能增加精氨酸加壓素在腎上腺的作用時間，以上二者均會引發(fā)和加重CKD［13］。

此外，腎臟血管緊張素受體密度的增加也參與了甲減影響CKD的機制。甲減通過RAAS系統(tǒng)中增高的血管緊張素，或者增加血管緊張素Ⅱ1 型受體（AT1R）密度，增強血管緊張素的效應，使得腎血管收縮，腎小球濾過率降低，誘發(fā)CKD；同時甲減本身所致的心率慢、心肌收縮力受損使腎灌注減少，還有其常伴發(fā)的高脂血癥會加重CKD腎損傷。

2.3 甲減通過氧化應激和缺氧導致CKD 氧化應激主要由活性氧（ROS）的產(chǎn)生和清除不平衡引起，在腎損傷過程中，氧化應激具有重要作用。甲減能夠加重氧化應激，一方面通過TGF-β、IL-1 等信號途徑參與腎臟炎癥和纖維化；另一方面可打開線粒體通透性轉換孔，通過降低線粒體電位、升高胞內(nèi)Ca2+濃度、過度產(chǎn)生炎癥因子，來損傷腎小球內(nèi)皮細胞，抑制其上的緊密連接蛋白occludin 的表達，削弱內(nèi)皮細胞的濾過屏障功能［14］。另外，氧化應激還可誘導乙酰肝素酶（一種內(nèi)源性葡糖苷酸內(nèi)切酶），減少乙酰肝素的合成，并使NO 合酶解偶聯(lián)，進而破壞腎小球內(nèi)皮糖萼，產(chǎn)生蛋白尿［15］。因此，甲減誘發(fā)的氧化應激能夠加速CKD進展。

部分甲減患者伴有貧血，貧血導致的慢性缺氧狀態(tài)可引發(fā)腎病。缺氧導致CKD 的機制包括：①通過增加ROS，加重氧化應激引發(fā)CKD；②缺氧可顯著減少富線粒體的腎小管上皮細胞中過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α（PGC-1α）表達，PGC-1α是線粒體基因轉錄的共調(diào)節(jié)因子，其表達水平降低可引發(fā)線粒體缺陷，導致線粒體形態(tài)和功能受損，分泌促纖維化細胞因子及產(chǎn)生ROS，促使CKD 發(fā)生；同時缺氧誘導釋放的線粒體ROS 能刺激TGF-β 分泌，加速CKD 纖維化進展；③缺氧本身可損傷細胞，使早期炎癥因子高遷移率族蛋白B1（HMGB1）從細胞核釋放到細胞外，激活炎癥反應，釋放促炎因子，并可正反饋促進HMGB1 分泌，最終導致CKD 細胞凋亡。

2.4 甲減通過調(diào)節(jié)血流動力學和腎小球濾過率（GFR）導致CKD CKD 診斷的要點是存在各種原因引起的腎臟結構、功能異常，或不明原因GFR 下降。甲減可通過減少腎小球血流量，或通過VEGFNO解偶聯(lián)機制促進腎血管平滑肌細胞的增殖效應，降低GFR，最終導致CKD。

甲減降低腎臟有效供血可能與其降低心率和心肌收縮力，引起心輸出量下降有關；或是通過減少NO 等腎血管擴張劑的合成，收縮腎血管，導致腎灌注不足，GFR 下降。另外，腎臟中的致密斑為滲透壓感受器，可感知腎小管中的NaCl 濃度，通過影響腎素釋放來調(diào)節(jié)入球小動脈張力，以維持GFR 恒定，稱為管—球反饋機制。Cl-是激發(fā)該反饋的關鍵，而甲減則能抑制Na+-K+-2Cl-同向轉運體活性［16］，產(chǎn)生的低Cl-濃度抑制TGF，使入球小動脈擴張，致使腎血漿流量和腎小球濾過率升高，呈腎小球高灌注、高濾過狀態(tài)。若該狀態(tài)持續(xù)，將損傷腎小球內(nèi)皮，基底膜逐漸增厚，引發(fā)腎衰竭。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種能促進血管生成及通透性增加的糖蛋白，其在不同類型腎病中的表達不同。在大鼠殘腎模型中，VEGF 表達降低，使腎小球周圍毛細血管喪失，GFR 下降，導致腎小球硬化；給予VEGF 治療后，NO 釋放增加，從而維持血管完整、逆轉腎功能、減輕腎纖維化程度，間接證實了其腎保護作用。然而，與之相悖的是，在CKD占比很高的糖尿病腎病（DN）中，VEGF-A 被證明是DN 的危險因素。VEGF-A 在足細胞表達，可逆轉腎臟濾過方向，作用于腎小球內(nèi)皮細胞的VEGF 受體經(jīng)NO 非依賴途徑導致NO 減少，低NO 有助于內(nèi)皮受損血管中平滑肌細胞增殖，加速DN 進展。糖尿病小鼠在敲除編碼NO 合酶的基因后，在小鼠腎臟組織中檢測到增加的VEGF，驗證了VEGF 與NO 的解偶聯(lián)機制；繼續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)腎功能不全和蛋白尿，最終發(fā)展為DN。因此，VEGF 可能通過NO的增減平衡對CKD 腎臟發(fā)揮保護或損傷作用；而甲減與高VEGF 存在相關，其可能經(jīng)NO 非依賴途徑減少GFR，進而導致CKD。

2.5 甲減通過介導橫紋肌溶解導致CKD 橫紋肌溶解癥是由各種原因引起的橫紋肌細胞膜破壞，大量釋放肌紅蛋白、肌酸激酶等肌細胞內(nèi)成分進入血液循環(huán)，其引發(fā)的腎衰竭是甲減的罕見并發(fā)癥。甲減導致橫紋肌溶解的機制仍不清楚，可能由肌纖維從快速抽搐的Ⅱ型向緩慢抽搐的Ⅰ型轉變、肌球蛋白ATP 酶活性低、骨骼肌ATP 周轉率低等原因所造成。其他可能的解釋是，甲減會抑制肌肉細胞的線粒體活性，導致ATP 產(chǎn)生減少及Krebs 循環(huán)、糖酵解能量產(chǎn)生等代謝途徑失調(diào)，引發(fā)肌溶解［17］。而橫紋肌溶解最終的產(chǎn)物——肌紅蛋白，有類似過氧化物酶活性，一方面使其血紅素基團中的氧化亞鐵（Fe2+）轉化為三氧化二鐵（Fe3+），產(chǎn)生的自由基可導致腎細胞損傷；另一方面，其可與Tamm-Horsfall 蛋白作用產(chǎn)生管型，阻塞腎小管，致使腎小管壞死，進一步惡化CKD 患者的腎功能。由此可見，橫紋肌溶解溝通了甲減與CKD 間的聯(lián)系。GHAYUR 等［18］報道，1 例甲減患者停用左旋甲狀腺激素4 周后，血清肌酸磷酸激酶（CPK）升高、橫紋肌溶解，導致急性腎損傷；給予超生理劑量的TH 替代和透析治療后，患者CPK 下降、腎小球濾過率增加，腎功能得到改善。提示甲減可通過引發(fā)橫紋肌溶解導致急性腎損傷。

2.6 甲減通過損傷足細胞導致CKD CKD 的足細胞損傷由多種因素引起，包括氧化應激、炎癥反應、TGF-β1的誘導及RAAS 系統(tǒng)的激活等［19］，甲狀腺激素—甲狀腺激素受體（TH-TR）軸的改變也被證實與CKD 的足細胞病理學相關。研究發(fā)現(xiàn)，甲減可增加足細胞TRα1 的表達，誘導細胞骨架重排，使足細胞收縮、足突消失，損傷腎小球濾過屏障的完整性。同時，甲減也可經(jīng)TRα1-ERK1/2信號通路介導足細胞肥大；或是讓細胞重新進入細胞周期并停滯于G2/M期，實現(xiàn)核分裂，但胞質不分裂，引發(fā)足細胞肥大甚至凋亡，促進CKD發(fā)生。

足細胞為不可再生細胞，但給予受損足細胞T3治療后，可誘導T3介導的增殖效應，逆轉足細胞損傷［20］。另外，T3還可恢復足細胞TRα1 至正常水平，參與到其對CKD 的保護機制中。鑒于此，T3治療可能成為未來有前途的CKD治療策略之一。

2.7 甲減通過胰島素抵抗（IR）導致CKD IR 是糖尿病、脂肪肝、CKD 等疾病的中心環(huán)節(jié)，也與不同程度的甲狀腺功能障礙相關。甲減患者由于細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）易位，使得單核細胞上胰島素刺激的葡萄糖轉運水平降低，最終導致IR。而IR 能通過多種方式損害腎臟的功能和結構［21］。首先，IR 中存在廣泛的微炎癥，而TNF-α 作為炎癥網(wǎng)絡中最突出的炎癥介質，可誘導中性粒細胞呼吸爆發(fā)并伴隨自由基的釋放，增加腎血管內(nèi)皮細胞的通透性，導致腎功能受損。此外，TNF-α還能啟動細胞因子的級聯(lián)反應，通過p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路誘導腎系膜細胞的單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）表達，后者可進一步刺激TNF-α 的合成釋放，形成炎癥風暴，加劇腎臟損傷。其次，IR 能夠刺激交感神經(jīng)，激活RAAS，通過收縮腎血管、重吸收水鈉，增加腎小球內(nèi)壓，使腎小球高灌注和高濾過，導致腎小球肥大及CKD 進展。再次，在腎皮質高表達的NADPH 氧化酶（Nox4）作為腎臟ROS 的主要來源，易導致腎小球和近端小管氧化損傷。而IR 可上調(diào)Nox4 表達，產(chǎn)生大量ROS。當ROS 未被超氧化物歧化酶充分清除時，其可與NO結合，促成腎臟的亞硝化應激，使腎組織受損［22］。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠敲除足細胞Nox4 后，小鼠腎小球Ⅳ型膠原蛋白、基底膜厚度、ROS 和MCP-1 減少，腎小球硬化得到改善。這從反面證實了IR 上調(diào)的Nox4 對腎臟的有害影響。最后，與IR 伴行的高胰島素血癥，可增強肝臟胰島素樣生長因子IGF-1的產(chǎn)生。后者通過作用于腎臟IGF-1 受體，實現(xiàn)其酪氨酸殘基磷酸化并啟動胞內(nèi)信號傳導，進而刺激腎血管平滑肌細胞的增殖，導致腎纖維化?？傊?，甲減可誘導IR，IR 又通過多機制導致腎損傷，因此IR可作為共同機制關聯(lián)甲減和CKD。

綜上所述，甲減和CKD 通過氧化應激、碘滯留等多種機制相關聯(lián)。CKD 患者應加強常規(guī)甲狀腺功能的篩查，有利于早期干預，進而延緩CKD 進展。多項研究發(fā)現(xiàn)，TH 替代治療可逆轉CKD 進程，為未來研制極微劑量的TH及靶向治療提供了參考。