江慧 汪安友

慢性粒細胞白血病（CML）是一種克隆造血干細胞增殖性疾病，該病以骨髓造血干細胞無限制性增生為特征，全球報道年發(fā)病率約為1.6/100 000～2/100 000，約占成人白血病比例的15%[1-2]。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作為CML靶向基因治療的一線用藥，其中一代TKI治療CML患者的十年生存率達85%以上，可顯著延長CML患者的生存期[3]。尼洛替尼為第二代TKI靶向藥物，與伊馬替尼等一代TKI藥物相比，其與ABL激酶域結合的親和力更強，且不易受ABL激酶域突變影響，在CML治療中能夠獲得更快和更深的分子學反應，已逐漸用于CML的一線治療[4]。近年來，針對CML患者的治療已經進入追求無治療緩解（treatment free remission，TFR）時代，早期獲得臨床早期分子學反應（early molecular response， EMR）或者深度的EMR狀態(tài)是CML患者預后關鍵指標，國內關于尼洛替尼一線治療CML的早期深度EMR療效研究，以及相關影響因素探討的研究較少，為此本研究選取本院45例CML慢性期初治患者，觀察尼洛替尼一線治療的早期深度分子學反應療效情況，并分析其潛在的相關影響因素，報道如下。

資料與方法

1 一般資料 回顧性選取分析2016年12月～2020年12月本院血液科收治的CML慢性期患者，納入標準：符合《慢性髓性白血病中國診斷與治療指南》中CML診斷標準[5]；年齡14～70周歲；外周血或骨髓中原始細胞＜10%；ECOG評分0～1；既往未曾使用過伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼等酪氨酸激酶抑制劑藥物治療；患者治療依從性好，能配合完成相關檢查；排除標準：BCR/ABL激酶區(qū)域突變；控制不佳的糖尿病、高血壓者；甲狀腺功能異常者；合并免疫缺陷病、嚴重器質性器官病變、其他惡性腫瘤；活躍的、不可控制的精神疾病。最終納入51例病例，其中男23例，女28例，年齡14～70（37.61±5.34）歲，病程3～9（5.26±1.37）個月，Sokal風險：低危17例、中危19例、高危15例。

2 治療方法 本研究藥物尼洛替尼（達希納）由瑞士Novartis公司生產，初診CML慢性期者給予300 mg/次，2次/d，于進食前1 h或進食2 h后以水完整吞服，2次服藥間隔12 h，治療期間不聯合干擾素等其他治療抗CML藥物治療，治療過程中根據個體耐受情況及血液檢測指標及時調整劑量，最大治療劑量應不高于800 mg/d。

3 觀察指標 （1）分子學反應：治療初期每周行血常規(guī)檢查，待血象穩(wěn)定后隔周復查血液生化指標；于治療3、6、12個月采集外周血標本檢測BCR/ABLIS水平評價分子學反應（BCR/ABLIS檢測計算方法，采用本中心實驗室定量PCR檢測BCR/ABL分子水平基礎數值×國際中心標準實驗室比值系數CF值，本中心CF值為0.71）。根據國內外共識，EMR是指治療3個月BCR/ABLIS≤10%；6個月時BCR/ABLIS≤1%；本研究我們定義早期深度分子學反應（深度EMR）：3個月時BCR/ABLIS水平≤1%，6個月時BCR/ABLIS水平≤0.1%；（2）不良反應及預后：治療過程中監(jiān)測藥物不良反應，包括血液學不良反應與非血液學不良反應，并參照CTCAE4.0版對相關不良反應進行分級；隨訪截止時間為2021年12月，中位隨訪時間26（12～60）個月，無進展生存（PFS）指尼洛替尼治療開始至疾病加速期或急變期區(qū)間的時間。（3）收集患者臨床資料，分析深度EMR的影響因素。

4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.00軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（）表示 ，符合正態(tài)分布的資料比較采用獨立樣本t檢驗或方差分析，不符合正態(tài)分布資料采用秩和檢驗；計數資料用頻數表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用多變量二分類Logistic回歸分析模型，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 分子學反應 尼洛替尼一線治療3、6、12個月獲得的早期最佳分子學反應率為82.3%、92.1%、86.2%，3個月時獲得深度EMR為35例（68.6%），未獲得深度EMR為16例（31.4%）；6個月時獲得深度EMR為26例（50.9%），未獲得深度EMR為25例（49.1%）；在治療12個月時獲得主要分子生物學反應（MMR）率為44例（86.2%）；達MMR的中位時間為4（3～17）個月。

2 不良反應及預后情況 不良反應：主要出現中性粒細胞減少（4.4%）、血小板減少（6.7%）、貧血（2.2%），均為1～2級，可在短期內恢復，未出現3～4級血液學不良反應。非血液學不良反應為皮疹（4.4%）、瘙癢（4.4%）、惡心（2.2%），可耐受且經對癥治療后可緩解，未出現劑量調整情況；生存情況：無進展生存期率為98%（50/51）。

3 影響深度EMR的影響因素分析 單因素分析結果顯示，尼洛替尼服用前病程、血小板計數、血紅蛋白、外周血原始細胞及肋下脾長度均與CML患者獲得深度EMR有關，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1；將上述臨床參數引入多因素Logistic 回歸分析模型，結果顯示僅外周血有原始細胞、巨脾（脾肋下≥7 cm）為影響患者獲得深度EMR的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表1 影響CML患者獲得深度EMR的單因素分析

表2 CML患者獲得深度EMR的多因素Logistic回歸分析

討 論

9和22號染色體易位形成BCR-ABL融合基因導致惡性骨髓增殖，也是CML發(fā)病的重要機制[6]。傳統(tǒng)CML患者治療主要采用干擾素、羥基脲及造血干細胞移植等方法，治療效果并不顯著，CML患者3年生存率僅約50%，且存在骨髓抑制、胃腸道反應、發(fā)熱等毒副作用較多，同時并未能徹底消除BCR-ABL融合基因[7]。TKI藥物可靶向抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，極大地提升了CML患者的生存率，成為CML患者治療的首選藥物。然而，仍有約30%的一代TKI制劑（伊馬替尼）治療患者會出現耐藥、不耐受而終止治療。與一代TKI相比，二代TKI尼洛替尼可獲得更快更深的分子學反應[8]。而有研究表明[9-10]，CML患者一線TKI治療后能夠實現早期分子學反應對患者良好預后具有積極的意義。近年來隨著二代TKI制劑一線用于CML患者的治療以及分子生物學深度檢測能力的提升，尼洛替尼為CML患者帶來TFR的治療療效，總體預后良好，患者不僅從早期的獲得緩解到獲得MMR，再到獲得深度的分子生物學反應（DMR）和持續(xù)的DMR，這些是實現TFR的根本保障，更有部分CML患者已經達到TFR治療標準。目前臨床一線治療在TFR治療目標時代，以獲得更快、更深、更持久的DMR是部分CML患者的治療目標，有研究指出早期深度的分子學反應與后期患者TFR治療目標的觸及存在顯著相關性[11-12]，因此指導治療方案的調整尤其是一線治療的選擇或對于早期療效不佳患者的治療方案選擇尤為關鍵，EMR可預測CML患者的總體治療反應、對患者后期獲得DMR的累積率存在一定影響。既往臨床研究多以觀察CML患者EMR療效指標，以及影響EMR相關因素的臨床特征為主。近年來隨著持續(xù)的DMR是TFR觸及和成功的保障，更早更快更深獲得DMR日益受到臨床研究者的關注，因此本研究重點觀察CML患者早期深度的分子生物學反應（即深度EMR）及其相關影響因素。

本研究發(fā)現，尼洛替尼一線治療3、6、12個月獲得的最佳分子學反應率為82.3%、92.1%和86.2%，3個月時獲得深度EMR為35例（68.6%），6個月時獲得深度EMR為26例（50.9%）；在治療12個月時獲得主要分子學反應（MMR，BCR/ABLIS水平≤0.1%）率分別為44例（86.2%）；達MMR的中位時間為4（3～17）個月。提示尼洛替尼一線治療CML不僅可獲得EMR，而且可獲得深度EMR。薛磊等[13]報道提示尼洛替尼一線治療CML獲得EMR率可達94.44% ；殷華等[14]提出尼洛替尼一線治療CML的累積MMR發(fā)生率為72.22%，這些與本研究結果基本相符。我們同時對比分析了一代TKI伊馬替尼和二代TKI尼洛替尼一線治療CML患者早期獲得深度EMR的差異，期間我們與本中心既往193例采用伊馬替尼一線治療CML患者數據作了統(tǒng)計分析，結果顯示伊馬替尼vs. 尼洛替尼治療獲得深度EMR：3個月24%vs.68.6%；6個月25.2%vs. 50.9%。尼洛替尼與ABL激酶結合的親和力較伊馬替尼高出30倍[15-17]，從而能獲得早期更深的分子學反應。此外，尼洛替尼治療CML具有較高的安全性，本研究中CML患者主要出現的不良反應有中性粒細胞減少、血小板減少、貧血，均為1～2級，可在短期內恢復，未出現3～4級血液學及非血液學不良反應；患者耐受較好，與相關報道結果一致[18]。

早期分子學反應與CML預后長期緩解關系密切，3個月BCR/ABLIS≤10%能夠預測良好的預后[19]，但這種預測是重點關注CML患者后期長期的MMR緩解狀態(tài)。近年來，隨著CML患者對TFR治療效果的追求，患者疾病的深度緩解逐步受到臨床研究者的重視，尤其CML患者早期分子生物學緩解的深度。早期3個月、6個月獲得深度EMR的患者后期觸及TFR的概率更高。本研究重點探討分析影響深度EMR的潛在臨床相關因素：尼洛替尼前病程、血小板計數、血紅蛋白、外周血原始細胞及肋下脾長度，這些因素均與CML患者獲得深度EMR有關，經多因素Logistic回歸分析顯示僅外周血原始細胞、巨脾為影響患者獲得深度EMR的獨立危險因素，P＜0.05。外周血原始細胞分布是CML分期的重要參數，CML慢性期患者外周血原始細胞低于10%，同時原始細胞也是Sokal積分評估的重要依據，原始細胞越高，Sokal風險等級越高，而中高風險的 CML患者獲得早期分子學反應難度較大，預后較差[20]。同時，巨脾為公認的CML預后不良的高危因素，常用的預后評分系統(tǒng)Sokal、EURO及EUTOS均將巨脾歸為參考因素。脾臟是最重要的髓外造血器官，也是CML最常累及的臟器，CML所致的幼稚細胞大量淤積于循環(huán)中，脾臟會反復吞噬不成熟的細胞，引起脾臟功能的亢進而出現代償性的增大，尤其在加速期，可見脾臟明顯增大。因此，外周血有原始細胞、巨脾對于CML患者早期獲得深度EMR可能是密切相關因素。在TFR治療時代，這些因素對于臨床部分以TFR為治療目標的CML患者早期治療的選擇尤為重要，也值得臨床深入研究探討。

綜上所述，尼洛替尼一線治療慢性粒細胞白血病可有助于獲得更加深度的早期分子學反應，具有較高的安全性；但在部分追求TFR為治療目標的患者，即使采用尼羅替尼一線治療，患者早期外周血伴有原始細胞、巨脾可能影響早期獲得深度EMR，不利于患者盡早觸及TFR，故這部分CML患者的初始治療仍值得臨床進一步探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突