劉順達，高 娟，趙福平，劉志梅，馬曉萍，趙 凡

中樞膽堿能系統(tǒng)受損是血管性癡呆(VD)的主要病理之一[1]，有研究顯示抑制BuChE活性是改善VD的靶點之一[2]。經(jīng)研究，細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維的纏結(jié)(NFT) 是血管性癡呆的重要發(fā)病機制之一，tau蛋白的磷酸化程度是直接體現(xiàn)NFT的重要因子，當腦組織缺血缺氧時被激活釋放，tau被過度磷酸化后持續(xù)作用于血管內(nèi)皮從而影響組織結(jié)構及功能[3]。同型半胱氨酸(Hcy)的代謝異常是認知功能障礙進展的關鍵[4]。多奈哌齊是第二代選擇性乙酰膽堿酯酶(AChE) 抑制劑，治療血管性癡呆時具有多靶點性，本研究探討了多奈哌齊治療血管性癡呆的作用機制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:將2021年1月至2021年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院部或門診就診的血管性癡呆患者50例作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組。對照組25例，男性14例，女性11例，年齡59～78歲，平均年齡(62±5.34)歲，病程1～6個月，平均(2±0.62)月；其中腦出血9例、腦梗死16例、輕度癡呆19例、重度癡呆6例。觀察組25例，男性13例，女性12例，年齡60～79歲，平均年齡(63±5.42)歲，病程1～7個月，平均(2±0.77)個月；其中腦出血8例、腦梗死17例，輕度癡呆18例、重度癡呆7例。2組患者在年齡、性別、病種、疾病程度方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 診斷標準：參考《中國癡呆與認知功能障礙診治指南》[5]中有關血管性癡呆的診斷標準。

1.2.1 納入標準:①所有患者均由顱腦CT或者顱腦MRI證實存在腦出血或者腦梗死的腦血管病史；②年齡50～80歲；③發(fā)病前認知功能正常；④入組前30 d內(nèi)未服用影響認知的藥物；⑤“蒙特利爾認知評估量表”評分≥15分；⑥家屬對本研究內(nèi)容完全知情，并簽署知情同意書[5]。

1.2.2 排除標準:①入組前30 d內(nèi)服用影響認知的藥物；②合并嚴重心、腦、腎等重要臟器疾??；③并發(fā)癡呆與腦血管疾病無關；④家屬不簽署知情同意書。

1.2.3 終止或剔除標準:①同時參加2個或以上的臨床實驗研究者；②依從性差者；③隨訪脫落者。

1.3 治療方法：2組患者均接受神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)藥物治療，如控制血壓、控制血糖、修復受損神經(jīng)、改善腦代謝等。

1.3.1 對照組：患者進行常規(guī)認知康復訓練。(1)執(zhí)行功能訓練包括畫鐘訓練、手部動作轉(zhuǎn)換訓練、迷宮游戲、物品分類、數(shù)字排列。①畫鐘訓練為患者畫出鐘盤，標注12個小時鐘點位置，并畫出11:10分時針和分針的位置；②手部動作轉(zhuǎn)換訓練為治療師做一個手部動作，囑患者模仿治療師手部動作，隨后治療師更換手部動作，再次要求患者模仿；③迷宮訓練為治療師出示一張迷宮訓練圖紙，囑患者持筆順著迷宮路線找到出口；④物品分類訓練為治療師出示10張訓練卡片，其中有5張動物卡片、5張植物卡片，囑患者將動物卡片放置于白色盒子中，植物卡片放置于藍色盒子中。(2)定向力訓練為治療師強化患者城市、道路、樓層、人物、家屬姓名、季節(jié)、節(jié)日等認知以強化空閑定向、人物定向以及時間定向。(3)計算力訓練為通過卡片、計算機、作業(yè)等加強患者計算力。所有患者訓練1次/d，50 min/次，5 d/周，以4周為1個療程，共訓練2個療程。

1.3.2 觀察組：在上述訓練基礎上加用多奈哌齊(衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；批號H20050978、規(guī)格：5 mg/片，7片/盒)，5 mg/次，1次/d，睡前服用，連續(xù)服用8周。

1.4 觀察指標

1.4.1 FMA評分[6]、改良Barthel指數(shù)(MBI)評分[7]:FMA評分包括上肢-坐位評分(66分)和下肢-仰臥位評分(34分)，評分越高，說明運動功能越好；MBI總分100分，評分越高，說明生活自理能力越好。

1.4.2 簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)[7]：該量表總分為30分，測定患者時間定向力、地點定向力、注意力、計算力、瞬時記憶力、延遲記憶力、語言能力、視空間 7個方面的能力水平。MMSE得分高低與教育程度有關，故標準不同，文盲≤17分，小學≤20分，中學≤22分，大學≤24分。

1.4.3 蒙特利爾認知評估量表(MOCA)評分[7]：該量表總分為30分，主要測評患者視空間與執(zhí)行能力、命名能力、記憶力、執(zhí)行力、語言能力、抽象能力、延遲回憶及定向力的能力水平，評分<26視為認知障礙，分數(shù)越低提示認知障礙越明顯，患者受教育年限低于12年者MOCA分數(shù)加1分。

1.4.4 外周血BuChE、p-tau、Hcy表達的變化：治療前后清晨空腹情況下抽取患者肘靜脈血約10 mL，室溫下靜置30 min后置于4 ℃、2 000 g下離心10 min后，抽取上清液后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)對BuChE、p-tau、Hcy指標進行檢測，試劑盒均購自上海通蔚實業(yè)有限公司，操作過程嚴格按照說明書進行。

1.5 統(tǒng)計學方法:采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件，服從正態(tài)分布采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后FMA、MBI評分差值比較：2組患者FMA、MBI評分治療前后差值比較發(fā)現(xiàn)觀察組改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者治療前后FMA、MBI評分差值比較(分，

2.2 2組患者治療前后MMSE和MOCA評分的變化:2組患者MMSE、MOCA評分治療前后差值比較發(fā)現(xiàn)，觀察組改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后MMSE、MOCA評分差值比較(分，

2.3 2組患者治療前后外周血清BuChE、p-tau、Hcy表達變化:2組患者外周血清BuChE、p-tau、Hcy治療前后差值比較，觀察組改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后外周血清BuChE、p-tau、Hcy表達差值比較

3 討論

多奈哌齊屬于第二代選擇性膽堿酶抑制劑，傳統(tǒng)將其用于輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。隨著研究的深入，血管性癡呆的病理與特定腦區(qū)膽堿能神經(jīng)元的缺失亦有密切的關系，本研究發(fā)現(xiàn)加用多奈哌齊后患者的MMSE及MOCA評分較治療前改善趨勢更加明顯，這表明多奈哌齊對血管性癡呆患者的認知有明顯提升作用，且患者的FMA、MBI評分亦有顯著的提升，說明隨著認知的改善患者的肢體運動功能及日常生活能力均有明顯改善。膽堿酯酶可降解腦組織的乙酰膽堿，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)興奮突出后膜的效應，從而確保生物體內(nèi)神經(jīng)信號的正常傳遞，隨著膽堿能系統(tǒng)的破壞，腦組織的乙酰膽堿酶活性受抑制，從而導致BuChE 活性升高，誘發(fā)癡呆的發(fā)生[8]。本研究發(fā)現(xiàn)加用多奈哌齊后患者外周血BuChE表達出現(xiàn)明顯下降，較對照組更加顯著，這說明多奈哌齊確可通過抑制BuChE的表達實現(xiàn)改善認知的作用，進一步說明了多奈哌齊對中樞膽堿酯酶有較高的選擇性。

隨著研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)了細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維的纏結(jié)(NFT) 對血管性癡呆發(fā)生發(fā)展的重要病理機制[9]，tau蛋白在病理情況下被過度磷酸化成p-tau，而p-tau在腦內(nèi)沉淀后致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，導致腦組織微血管的運輸功能受破壞，影響了腦組織的代謝功能，影響了認知[10]。本研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過多奈哌齊干預后患者外周血p-tau水平下降較對照組更加顯著，這提示多奈哌齊改善了血管性癡呆患者神經(jīng)元纖維纏結(jié)，修復了神經(jīng)元從而改善認知。Hcy是心腦血管病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因子，這一結(jié)論已被反復證實[11]，機體大量低密度脂蛋白在Hcy的作用下氧化修飾，氧化的低密度脂蛋白攜帶膽固醇沉淀于血管壁，導致動脈硬化。此外，Hcy還可趨化血小板大量聚集，對血管平滑肌細胞產(chǎn)生刺激后誘導其過度增殖，損傷了血管內(nèi)皮。本研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過多奈哌齊干預后患者外周血Hcy水平明顯下降，較對照組更顯著，這提示多奈哌齊降低了Hcy水平，抑制了Hcy對低密度脂蛋白的氧化修飾，從而修復了血管內(nèi)皮，改善了認知。

綜上所述，多奈哌齊可明顯改善血管性癡呆患者的認知能力及日常生活能力，其作用機制除了抑制BuChE外，還與減少p-tau、Hcy表達有關。