汪之頊， 孫嘉琪， 馮 罡

(1.南京醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院, 江蘇 南京 211166；2.伊利集團(tuán) 伊利母嬰營(yíng)養(yǎng)研究院， 北京 100070)

母乳(人乳)是人類(lèi)母親用于哺喂嬰兒的乳腺分泌液，它既是嬰兒出生后能量和營(yíng)養(yǎng)的來(lái)源，更是母體為新生嬰兒提供的全方面延伸保護(hù)。世界衛(wèi)生組織及我國(guó)嬰幼兒喂養(yǎng)指南均強(qiáng)調(diào)：產(chǎn)后應(yīng)盡早開(kāi)奶，保證純母乳喂養(yǎng)至6月齡，堅(jiān)持母乳喂養(yǎng)至2歲，并可持續(xù)喂養(yǎng)到2歲或以上。母乳作為一種自然演化的產(chǎn)物，其成分復(fù)雜，構(gòu)成物質(zhì)種類(lèi)繁多，包括支持嬰兒物質(zhì)代謝的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和幫助嬰兒功能發(fā)育的生物活性物質(zhì)。這些母乳成分在含量、亞組分構(gòu)成及化學(xué)和生物學(xué)狀態(tài)等方面，能完美地吻合嬰兒解剖、生理、生化特征和能量、營(yíng)養(yǎng)、免疫功能、微生態(tài)發(fā)展等需求，是嬰兒存活和健康成長(zhǎng)必需的生物學(xué)體系。母乳成分是奠定母乳喂養(yǎng)健康優(yōu)越性的基礎(chǔ)之一。正是由于母乳成分與嬰兒需求之間的天然一致性，使母乳喂養(yǎng)對(duì)促進(jìn)嬰兒早期健康生長(zhǎng)發(fā)育和降低成年期慢性病風(fēng)險(xiǎn)具有重要作用。

母乳中各類(lèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與生物活性成分是保障嬰兒健康，助力成長(zhǎng)的最佳選擇。關(guān)于母乳研究已有超百年的歷史，且隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們對(duì)母乳的認(rèn)知仍在不斷更新。更多的母乳成分被鑒定識(shí)別，母乳特定成分的健康意義也在不斷地被發(fā)現(xiàn)。本文對(duì)母乳成分與嬰幼兒健康研究的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行梳理，希望對(duì)推進(jìn)嬰兒配方食品研發(fā)提供科學(xué)支撐。

1 母乳是自然進(jìn)化的完美食物

女性在產(chǎn)后用自己的乳汁哺育嬰兒，是人類(lèi)長(zhǎng)期進(jìn)化選擇后形成的哺乳子代的自然方式。從進(jìn)化結(jié)局的角度看，母乳注定是嬰兒出生后最優(yōu)的、不可比擬的食物，其功能不僅可以滿(mǎn)足嬰兒的幾乎全部營(yíng)養(yǎng)需要，而且可以最大限度促進(jìn)嬰兒認(rèn)識(shí)和行為發(fā)育[1]。母乳是由各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和眾多生物活性物質(zhì)構(gòu)成的一個(gè)非常復(fù)雜的生物學(xué)體系，這個(gè)體系在人類(lèi)生物學(xué)演化過(guò)程中依據(jù)新生兒需要而不斷變化和適應(yīng)，與嬰兒的需求完美匹配。首先，新生兒發(fā)育尚不全面的消化系統(tǒng)及代謝系統(tǒng)，需要液體狀態(tài)且易消化的營(yíng)養(yǎng)成分帶來(lái)充足的能量。母乳中高含量的sn- 2棕櫚酸以及乳糖是嬰兒此時(shí)最佳的能量來(lái)源[2]。且嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等的發(fā)展，也離不開(kāi)母乳中功能成分的助力?，F(xiàn)有研究顯示，母乳動(dòng)態(tài)變化調(diào)控嬰兒的整體發(fā)育進(jìn)程。比如，母乳中的低聚糖含量隨哺乳期逐漸降低，并被發(fā)現(xiàn)在4月齡的嬰兒腸道中逐漸消失，這被認(rèn)為與嬰兒菌群的成熟需求有關(guān)[3]。再如研究發(fā)現(xiàn)，母乳αs- 1酪蛋白的含量變化對(duì)嬰兒體重的長(zhǎng)期變化趨勢(shì)有影響[4]。初乳中高比例的乳清蛋白中，大部分與新生兒免疫輔助有關(guān)。這些研究均提示：母乳是在嬰兒脫離母體后，母親全面保護(hù)的延伸。

2 母乳成分間的協(xié)同對(duì)嬰幼兒健康的整體作用

目前，已有千余種母乳中的成分被鑒別并驗(yàn)證了其在生命早期的特定生物學(xué)作用。這些成分不僅包括廣為認(rèn)知的宏量營(yíng)養(yǎng)素(蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物)、微量元素(維生素、礦物質(zhì))，還包括豐富的生物活性成分。這些母乳中的“非營(yíng)養(yǎng)”生物活性成分包含免疫調(diào)控相關(guān)成分(如分泌型IgA、乳鐵蛋白)、腸道發(fā)育調(diào)節(jié)相關(guān)成分(如母乳菌及母乳低聚糖)、體格發(fā)育相關(guān)成分以及信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)成分等(如游離RNA)[5-6]。這些營(yíng)養(yǎng)成分與非營(yíng)養(yǎng)成分共同構(gòu)建成母乳這一精妙復(fù)雜的體系，助力嬰兒的全面健康[7]。

首先，研究顯示母乳中的很多成分是以功能集團(tuán)的形式呈現(xiàn)的。比如母乳中的乳脂肪球膜(milk fat globule membrane，MFGM)蛋白，其功能組分包含膜特異性蛋白、糖類(lèi)和極性脂等，其具體成分組至今沒(méi)有被完全確定[8]。這些已知成分既獨(dú)立作用產(chǎn)生特定健康效應(yīng)，如MFGM中富含的磷脂與嬰兒早期大腦發(fā)育息息相關(guān)；其唾液酸成分，可通過(guò)與腸道病原體結(jié)合，降低感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。同時(shí)，MFGM整體以功能集團(tuán)的形式展現(xiàn)了對(duì)嬰兒健康更為全面的促進(jìn)作用，包括促進(jìn)腸道發(fā)育、提高免疫和認(rèn)知功能等[11-12]。

母乳中看似獨(dú)立的成分，也往往通過(guò)協(xié)同作用，作用于嬰兒健康。比如母乳中的細(xì)菌，被認(rèn)為是嬰兒腸道菌群定植的最重要來(lái)源。有文獻(xiàn)認(rèn)為，嬰兒腸道菌群構(gòu)成約有27%是由母乳的菌群傳遞塑造的[13]。同時(shí)，為了幫助到達(dá)嬰兒腸道的益生菌良好定植，并形成良好的菌群環(huán)境，母乳中還富含各種益生元樣的物質(zhì)，如母乳含有數(shù)百種低聚糖，研究發(fā)現(xiàn)母乳中2-巖藻糖基低聚糖含量較高的乳母，其嬰兒腸道菌群雙歧桿菌、乳桿菌等益生菌的豐度更高，致病菌豐度較低[14]。再如，既往被認(rèn)為主要起到供能、促進(jìn)體格發(fā)育作用的脂肪與蛋白質(zhì)，其特定成分也被發(fā)現(xiàn)與腸道菌群有關(guān)。研究顯示母乳中富含的sn- 2位棕櫚酸的結(jié)構(gòu)脂，可促進(jìn)腸道雙歧桿菌及乳桿菌定植[15]。母乳中α-乳清蛋白與酪蛋白水解后的功能肽，均被發(fā)現(xiàn)具有潛在的益生元作用[16]。這些母乳成分通過(guò)良好的協(xié)同，幫助嬰兒塑造健康腸道微生態(tài)，并繼而通過(guò)腸腦軸，讓嬰兒獲得在免疫、認(rèn)知以及體格等方面更優(yōu)的表現(xiàn)。2020年一項(xiàng)基于馬拉維母嬰的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，母乳低聚糖(human milk oligosaccharides,HMO)和蛋白組成分，可促進(jìn)嬰兒的體格、運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知功能發(fā)育，其機(jī)制與母乳成分共同調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)[17]。

3 母乳精細(xì)成分的探索

隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，目前母乳研究也逐漸拓展對(duì)功能成分的研究深度，母乳成分被細(xì)化，其結(jié)構(gòu)特征被逐漸描繪，并揭示其特定的生物學(xué)效益。

如針對(duì)母乳蛋白組的研究，目前發(fā)現(xiàn)母乳中的蛋白質(zhì)種類(lèi)已超過(guò)2 500種，這其中含有多種具有重要生物活性的蛋白質(zhì)，可執(zhí)行多種功能如提供營(yíng)養(yǎng)、促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、抗菌和調(diào)節(jié)免疫活性等[18]。母乳中60%是乳清蛋白，在乳清蛋白中免疫活性蛋白、酶類(lèi)和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的含量最為豐富。有學(xué)者運(yùn)用蛋白組學(xué)的方法測(cè)定了中國(guó)母乳中的乳清蛋白組，發(fā)現(xiàn)含量最高的前15種蛋白質(zhì)大部分都來(lái)自于這3種功能的蛋白組[19]。酪蛋白占母乳蛋白質(zhì)總量的40%左右，主要包括β-酪蛋白和κ-酪蛋白等，其中，β-酪蛋白含量最高。研究發(fā)現(xiàn)β-酪蛋白水解后產(chǎn)生活性多肽——β-酪蛋白磷酸肽，可以抑制腸道磷酸酶的活性從而促進(jìn)鐵離子吸收[20]。還有研究報(bào)道β-酪蛋白水解后可以產(chǎn)生具有腸道保護(hù)作用的多肽以維持腸道的屏障功能[21]。而κ-酪蛋白作為一類(lèi)高度糖基化的蛋白質(zhì)，其糖鏈聚合形成一種復(fù)合低聚糖，這種復(fù)合低聚糖結(jié)構(gòu)類(lèi)似于暴露在黏膜表面的聚糖，常常作為病原體結(jié)合的位點(diǎn)，從而阻止病原體的感染[2]。這些對(duì)母乳精細(xì)結(jié)構(gòu)的探索，不斷地?cái)U(kuò)展了我們對(duì)母乳的認(rèn)識(shí)。

同時(shí)，母乳研究也將視角關(guān)注到精細(xì)成分的結(jié)構(gòu)特征。比如我們進(jìn)一步了解到蛋白質(zhì)除本身的功能特性外，還會(huì)因蛋白質(zhì)糖基化修飾，從而影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生理特性，進(jìn)而影響蛋白質(zhì)的功能。糖基化具體分為N-糖基化和O-糖基化，目前發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的糖基化可影響體內(nèi)的免疫防御、病原體結(jié)合、細(xì)胞生長(zhǎng)等過(guò)程。Cao等[22]研究發(fā)現(xiàn)，不同泌乳期人乳與牛乳的N-糖蛋白組有顯著差異，尤其是免疫相關(guān)的N-糖蛋白。另有研究對(duì)泌乳期母乳乳清蛋白的大規(guī)模位點(diǎn)進(jìn)行了特異性分析，揭示了對(duì)嬰兒腸道菌群起關(guān)鍵作用的巖藻糖糖鏈的變化，其中巖藻糖修飾糖型在成熟乳中豐度增加[23]。再如母乳中的HMO，其主要分為非巖藻糖基化的中性HMO、巖藻糖基化的HMO(含巖藻糖基結(jié)構(gòu))和唾液酸化的HMO(含唾液酸結(jié)構(gòu))。有研究顯示，巖藻糖基化和唾液酸化HMO在嬰兒期及成年期均可顯著改善空間記憶和學(xué)習(xí)能力[24]。而唾液酸在嬰兒體內(nèi)參與神經(jīng)細(xì)胞增殖、神經(jīng)元分化和突觸形成等過(guò)程[25]。李海英等[26]檢測(cè)了150例正常母乳中的唾液酸水平，同期測(cè)評(píng)了其嬰兒的神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)發(fā)育狀況，結(jié)果顯示母乳唾液酸水平和嬰兒神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)成正比。這些研究均揭示了母乳精細(xì)成分的結(jié)構(gòu)特征也對(duì)健康具有重要影響，對(duì)精細(xì)成分的結(jié)構(gòu)特征研究是對(duì)母乳研究深度的進(jìn)一步擴(kuò)展。

4 母乳對(duì)嬰幼兒健康的長(zhǎng)期影響

根據(jù)都哈(developmental origins of health and disease，DOHaD，健康與疾病發(fā)育起源)理論，嬰幼兒期是健康的重要窗口期，嬰兒期的營(yíng)養(yǎng)，通過(guò)腸道菌群的定植、代謝模式的塑造，對(duì)健康會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響?；陂L(zhǎng)期出生隊(duì)列，我們已積累了越來(lái)越多的數(shù)據(jù)，可觀察早期母乳喂養(yǎng)以及母乳成分對(duì)嬰幼兒健康的長(zhǎng)期作用。

在體格方面，《柳葉刀》母乳喂養(yǎng)系列中對(duì)母乳喂養(yǎng)與肥胖的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)使超重肥胖的風(fēng)險(xiǎn)降低13%[27]。且有研究表明嬰兒期采用母乳喂養(yǎng)者，成年后2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低，這提示了母乳對(duì)代謝模式的塑造[28]。

在認(rèn)知方面，在新加坡健康成長(zhǎng)(growing up in Singapore toward healthy outcomes，GUSTPO)項(xiàng)目通過(guò)對(duì)6～54個(gè)月兒童母乳喂養(yǎng)方式和認(rèn)知發(fā)育進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)母乳中的營(yíng)養(yǎng)成分會(huì)提高兒童的一般認(rèn)知能力[29]。Deoni等[30]對(duì)純母乳喂養(yǎng)與配方奶喂養(yǎng)至少3個(gè)月的兒童大腦和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的縱向發(fā)育軌跡進(jìn)行研究顯示，與完全由普通配方奶粉喂養(yǎng)的兒童相比，母乳喂養(yǎng)兒童的整體髓鞘形成顯著較優(yōu)，同時(shí)在全面、語(yǔ)言和非語(yǔ)言認(rèn)知能力上表現(xiàn)更為出色。Pang等[29]研究也得到相似的結(jié)果，母乳喂養(yǎng)的嬰兒相較于代乳品喂養(yǎng)嬰兒，在2歲和4.5歲時(shí)表現(xiàn)出明顯更好的認(rèn)知能力，該差異即使在調(diào)整了母親的教育程度、年齡和懷孕期間的焦慮水平后也是如此。不僅對(duì)于一般嬰兒，母乳喂養(yǎng)對(duì)特殊嬰兒的認(rèn)知發(fā)育也有顯著的促進(jìn)作用，一項(xiàng)對(duì)小于30周妊娠的嬰兒進(jìn)行的7年縱向研究結(jié)果指出，在出生后28天內(nèi)以母乳喂養(yǎng)為主的早產(chǎn)兒的深核灰質(zhì)體積較大，并且在7歲時(shí)智商、工作記憶和運(yùn)動(dòng)功能相較代乳品喂養(yǎng)嬰兒更佳[31]。

顯而易見(jiàn)，母乳中的復(fù)雜成分以及成分的協(xié)同作用是母乳長(zhǎng)遠(yuǎn)健康效果的關(guān)鍵。Vizzari等[32]對(duì)過(guò)去5年相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)指出，母乳含有的多種生物活性因子(乳鐵蛋白、溶菌酶、白細(xì)胞、免疫球蛋白、細(xì)胞因子、激素、人乳寡糖、微生物組、microRNA和干細(xì)胞)，均被證明有助于后代短期和長(zhǎng)期的健康結(jié)果。一項(xiàng)在芬蘭進(jìn)行的出生隊(duì)列研究表明：母乳中的多種HMO與兒童5歲前的身高體重存在因果關(guān)系[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)HMO可通過(guò)改變與識(shí)別記憶相關(guān)的基因表達(dá)來(lái)對(duì)大腦發(fā)育產(chǎn)生影響[34-35]。對(duì)母乳與母乳功能成分長(zhǎng)遠(yuǎn)健康效果的研究，不僅為生命早期營(yíng)養(yǎng)提供保障，也終將有助于整體健康素質(zhì)的提高。

5 結(jié)論與展望

母乳復(fù)雜的營(yíng)養(yǎng)及功能成分、其時(shí)間變化和對(duì)嬰兒健康的近、遠(yuǎn)期健康作用，是一個(gè)多維的復(fù)雜矩陣。目前母乳成分與嬰兒健康的研究，已從單一的傳統(tǒng)成分鑒定、作用分析，轉(zhuǎn)為對(duì)更為精細(xì)的成分結(jié)構(gòu)、復(fù)雜的成分關(guān)系，以及對(duì)嬰兒的綜合健康影響研究。然而，鑒于分析方法的局限性，現(xiàn)在從多維角度思考母乳與健康關(guān)系的研究還十分有限。后續(xù)基于母乳成分的研究，將為我們展現(xiàn)更為全面的母乳，揭示母乳對(duì)健康的深遠(yuǎn)影響。