楊翌萱 姚志榮

(上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092)

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)是兒童常見的皮膚過敏性疾病，雖然臨床表現(xiàn)多樣，但基本特征是全身皮膚干燥、慢性濕疹樣損害和劇烈瘙癢表現(xiàn)[1]。近十年余中國(guó)兒童的AD患病率顯著提高，2002年顧恒等[2]對(duì)中國(guó)的10個(gè)城市進(jìn)行學(xué)齡前兒童特應(yīng)性皮炎現(xiàn)況調(diào)查，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)學(xué)齡前兒童AD患病率為2.78%，而在2014年一項(xiàng)對(duì)中國(guó)12個(gè)城市的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)AD則已影響了30.48%的嬰兒以及12.94%的幼兒與學(xué)齡前兒童[3-4]。免疫異常是AD發(fā)病的重要因素，其中輔助性T淋巴細(xì)胞(T helper cell, Th)2型炎癥為基本特征。近年來發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群紊亂間有密切關(guān)聯(lián)，因此，越來越多的研究著重于使用益生菌以恢復(fù)AD患兒的腸道微生態(tài)平衡，改善疾病的情況。常用的細(xì)菌類益生菌如雙岐桿菌、乳酸桿菌、酪酸梭狀芽孢桿菌，而真菌類的較少使用，2002年Czerucka等[5]將布拉氏酵母菌歸為啤酒酵母菌的一個(gè)亞種，是目前唯一一種可食用的真菌益生菌[6]。本文就腸道菌群與特應(yīng)性皮炎的關(guān)系以及益生菌在兒童AD治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 特異性皮炎與腸道菌群

Wang等[7]采集35名新生兒1周歲時(shí)的糞樣并隨訪18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)AD患兒早期即出現(xiàn)腸道菌群的多樣性降低。Bisgaard等[8]對(duì)411名新生兒進(jìn)行1周歲、1歲的兩次糞樣采集并隨訪6年，提出嬰兒早期腸道菌群多樣性的降低與患AD風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。研究認(rèn)為AD的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群的多樣性降低有一定的關(guān)聯(lián)，其中，AD患兒腸道菌群失衡主要為梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的比例升高，雙歧桿菌、乳酸桿菌比例的減少以及白念珠菌的比例增加[9-11]。但對(duì)于腸道菌群與特應(yīng)性皮炎之間的具體作用機(jī)制、影響時(shí)間節(jié)點(diǎn)尚不明確。

2 腸道益生菌的作用機(jī)制

目前文獻(xiàn)報(bào)道腸道益生菌包含維持菌群平衡、調(diào)節(jié)腸道免疫和營(yíng)養(yǎng)腸道黏膜細(xì)胞等作用機(jī)制。

2.1 抗菌作用

益生菌會(huì)生產(chǎn)具有抗菌活性的化合物限制病原菌的生長(zhǎng)。布拉氏酵母菌產(chǎn)生的堿性磷酸酶，以脂多糖為靶點(diǎn)可破壞大腸桿菌中的內(nèi)毒素，從而抑制其活性[12]。雙岐桿菌、乳酸桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌素均可抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等的生長(zhǎng)[13-14]。益生菌還可以影響?zhàn)さ鞍椎纳?，提高在腸黏膜上的黏附率，減少病原菌結(jié)合位點(diǎn)的可用性，研究提出布拉氏酵母菌可以有效降低念珠菌對(duì)腸道黏膜細(xì)胞的黏附，抑制念珠菌的生物膜形成，并且通過代謝產(chǎn)出的癸酸阻止念珠菌的菌絲形成[15-16]。綜上，腸道益生菌藉由分泌的多種蛋白酶、代謝產(chǎn)物或是黏附作用等不同方式阻止病原微生物的入侵及黏附，在腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)時(shí)重建正常的微生物群，抑制腸道有害菌的過度生長(zhǎng)。

2.2 免疫調(diào)節(jié)功能

益生菌與上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等之間的相互作用促使腸道微生物產(chǎn)生的代謝物發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)以及抗炎作用，還促進(jìn)細(xì)胞增殖、免疫球蛋白的產(chǎn)生等。雙岐桿菌、乳酸桿菌可以提高抗炎因子水平如白介素6的表達(dá)參與抗炎作用[17-18]。布拉氏酵母菌可通過抑制白介素8、絲裂原活化蛋白激酶的水平和核轉(zhuǎn)錄因子κB信號(hào)通路或增加白介素4、白介素10等抗炎因子的水平來發(fā)揮抗炎作用[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)嗜酸桿菌、干酪乳桿菌和布拉氏酵母菌會(huì)增加腸sIgA的分泌，提高腸上皮的屏障功能，阻擋病原微生物黏附于腸黏膜上，進(jìn)而達(dá)到強(qiáng)化腸道免疫的作用[21-22]。當(dāng)前研究認(rèn)為腸道益生菌可以抑制促炎細(xì)胞因子、提高抗炎細(xì)胞因子以及抗體的產(chǎn)生，刺激T細(xì)胞增殖和樹突狀細(xì)胞的活化，進(jìn)而調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性的免疫反應(yīng)。

2.3 營(yíng)養(yǎng)腸道黏膜細(xì)胞和調(diào)節(jié)機(jī)體代謝

腸道益生菌可提高多種酶及蛋白活性，發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)作用，維持腸道健康。研究表明益生菌分泌的多胺能夠刺激腸道上皮細(xì)胞的異麥芽糖酶、堿性磷酸酶、乳糖酶等的活性和促進(jìn)鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成，進(jìn)而增加腸黏膜營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收[23]。益生菌還可以調(diào)節(jié)脂肪酸的合成，脂肪酸會(huì)影響腸生理、生化功能，并且在屏障功能、抗炎功能和免疫調(diào)節(jié)途徑中發(fā)揮作用[24]。

3 腸道益生菌在兒童AD中的應(yīng)用

3.1 細(xì)菌類益生菌在兒童AD中的應(yīng)用

目前較為廣泛應(yīng)用的益生菌為細(xì)菌類的益生菌，其中以乳酸桿菌、雙岐桿菌為多，臨床研究認(rèn)為這兩種菌株混合使用對(duì)AD患兒的治療和預(yù)防效果較單一使用顯著[25]。既往的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)雙岐桿菌、嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌等多種益生菌的組合在AD的動(dòng)物模型中有一定的防治成效[26]。在一項(xiàng)臨床研究中，研究者將40例AD患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，給與治療組益生菌的混合制劑(含乳酸桿菌、雙岐桿菌等細(xì)菌)，研究發(fā)現(xiàn)在8周的治療后，治療組與對(duì)照組相比，前者的總IgE水平、AD評(píng)分(Scoring Atopic Dermatitis Index, SCORAD)較低，提示益生菌在AD患兒中的治療作用[27]。Panduru等[28]的Meta分析提出母親在妊娠和產(chǎn)后期間連續(xù)補(bǔ)充乳酸桿菌、雙岐桿菌的混合制劑對(duì)嬰兒有預(yù)防AD的作用。

3.2 真菌類益生菌在兒童AD中的應(yīng)用

對(duì)于兒童AD真菌類益生菌的應(yīng)用方面，國(guó)內(nèi)外對(duì)其基礎(chǔ)及臨床研究甚少。有研究者將117例嬰兒濕疹患兒住院患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，常規(guī)外用丁酸氫化可的松、莫匹羅星乳膏以及口服氯雷他定糖漿對(duì)癥治療，治療組額外給予布拉氏酵母菌散劑治療，研究表明在治療1個(gè)月后，治療組有效率(91.7%)明顯高于對(duì)照組(63.2%)，而治療3個(gè)月后的觀察中發(fā)現(xiàn)，治療組復(fù)發(fā)率(28.3%)明顯低于對(duì)照組(68.4%)[27]。在一項(xiàng)針對(duì)50名濕疹患兒使用布拉氏酵母菌聯(lián)合外用丁酸氫化可的松及莫匹羅星乳膏治療(試驗(yàn)組)和對(duì)50名濕疹患兒只用丁酸氫化可的松及莫匹羅星乳膏治療(對(duì)照組)的臨床研究中，結(jié)果顯示治療7d后與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組糞便中的大腸桿菌水平明顯較低，而乳酸桿菌與雙歧桿菌水平則較高[28]。在另一項(xiàng)對(duì)布拉氏酵母菌聯(lián)合左西替利嗪治療小兒特應(yīng)性皮炎的療效評(píng)估中，研究者發(fā)現(xiàn)在維持1個(gè)月的治療后，布拉氏酵母菌聯(lián)合左西替利嗪治療的40名患兒臨床療效優(yōu)于另外40名單用左西替利嗪治療的兒童，且未見明顯不適癥狀[29]。

這些研究結(jié)果提示應(yīng)用益生菌可提高臨床療效，有助于提高腸道中益生菌的增殖，糾正腸道菌群紊亂，緩解AD患兒癥狀，可作為AD治療的輔助用藥。

4 小 結(jié)

腸道益生菌可以調(diào)節(jié)腸道免疫功能、增強(qiáng)屏障功能，進(jìn)而改善腸道微生態(tài)。近年來，腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)與AD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系引起高度重視，越來越多的報(bào)道提出口服益生菌能夠防治過敏性疾病，然而對(duì)于AD患兒，目前腸道益生菌在兒童AD中的應(yīng)用尚存在以下幾個(gè)問題：已有的研究較多為短期的試驗(yàn)及隨訪，缺乏長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性及有效性的評(píng)估；當(dāng)前國(guó)內(nèi)外研究及臨床應(yīng)用大多著重于乳桿菌、雙歧桿菌等細(xì)菌類益生菌，真菌類益生菌的探討及使用數(shù)量甚少；腸道益生菌治療AD的具體機(jī)制及影響時(shí)間節(jié)點(diǎn)尚不明確。因此，需要基礎(chǔ)與臨床更加深入探討其實(shí)用性及科學(xué)性，為有效防治兒童AD的發(fā)生與發(fā)展提供確鑿的證據(jù)。