康學(xué)智,王健雄,吳耀持

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院,上海 200233)

癲癇是一類反復(fù)突發(fā)的大腦機能失調(diào)引起的慢性綜合癥,其特征為中樞神經(jīng)系統(tǒng)反復(fù)的、過度同步化的、異常的電化學(xué)活動。目前,全球約有7 000萬人患病[1]。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在癲癇基礎(chǔ)理論和臨床治療等方面取得了不同程度的成果,但其發(fā)病機制尚未徹底解讀;治療方面,療效不理想,藥物毒副作用大,長期使用產(chǎn)生依賴性等問題仍未徹底解決[2]。臨床研究表明,針刺可以有效抑制癲癇發(fā)作[3-11],針刺在癲癇發(fā)作期的急救[12],以及間歇期[3-4,6-10,12]的調(diào)治均有一定的療效,而且也在一定程度上針刺的治療效應(yīng)與穴位選擇[3,6-7,9,13-14]、針刺方法[5-7,10,12,15-17]等因素有關(guān)。因此,我國傳統(tǒng)針刺治療癲癇的臨床實踐與基礎(chǔ)研究愈來愈受到人們的重視。本文將對針刺癲癇的實驗研究做一回顧,并提出評述針刺治療癲癇實驗研究的問題與展望。

1 針刺對實驗性癲癇的治療效應(yīng)

雖然目前部分研究認為針刺對癲癇沒有療效,國內(nèi)外針刺治療實驗性癲癇的研究者對針刺抑制癲癇的效應(yīng)仍有不同觀點;但絕大部分有研究認為針刺對癲癇具有良好的抑制作用。

研究[2]發(fā)現(xiàn),電針可有效抑制海人藻酸致大鼠癲癇,且高頻電針效果更為明顯;不同肢體部位抗癲癇腧穴均有不同程度的抑制癲癇發(fā)作效果,但相互之間的效果沒有差異;吳定宗等[18]的研究發(fā)現(xiàn)電針可以有效抑制戊四氮注射造成的大鼠癲癇小發(fā)作。周友龍[19]通過針刺及藥物治療癲癇大鼠的對照研究發(fā)現(xiàn),針刺可以提高致癇大鼠腦電基本頻率,降低放電平均波幅、放電最高波幅,減少放電頻率。其他很多研究者也發(fā)現(xiàn)針刺可以抑制模型動物癲癇發(fā)作的行為或腦電波,或者二者兼有[20-26]。雖然有研究者認為[27-29],目前還沒有足夠的證據(jù)能表明針刺可以抑制癲癇發(fā)作,然而大量的研究事實證明針刺可以有效抑制癲癇發(fā)作。

根據(jù)研究現(xiàn)狀,針刺對實驗性癲癇的有效性已被大多數(shù)研究者接受。但之前的研究也存在一些問題,比如在認為有效的研究中少有系統(tǒng)地研究針刺有效穴位(部位)、參數(shù)(例如電針頻率、強度)以及不同類型癲癇差異的治療方案等。因此,未來研究進一步促進針刺對實驗性癲癇治療有效性達成學(xué)界共識仍然非常有必要;在此基礎(chǔ)上研究針刺實驗性癲癇的有效穴位與針刺參數(shù),可為癲癇的基礎(chǔ)研究提供統(tǒng)一的腧穴和刺激參數(shù),以利于針刺治療癲癇實驗研究的進展及推動針刺治療癲癇的臨床應(yīng)用。

2 針刺治療癲癇的可能機制

癲癇是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)反復(fù)的、過度同步化的、異常的電化學(xué)活動所致,其機制極其復(fù)雜,尚未完全解讀,目前公認的機制是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部興奮與抑制的失衡[30],其失衡主要與離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、遺傳和免疫異常密切相關(guān)[31]。針刺治療實驗性癲癇的機制研究方興未艾。目前研究表明,神經(jīng)機制是針刺或電針實現(xiàn)其抗癲癇效應(yīng)的主要途徑,具體包括抑制神經(jīng)元癇樣放電、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元損傷與保護等。同時也有一些其他相關(guān)可能的作用機制,如一氧化氮(NO)、環(huán)磷腺苷(cAMP)和環(huán)磷鳥苷(cGMP)等信使物質(zhì),炎癥免疫以及遺傳基因表達等。

2.1 神經(jīng)機制

2.1.1 抑制癲癇樣放電

高唱等[32]觀察電針對側(cè)腦室注入馬桑內(nèi)酯所致大鼠海馬單位癇樣放電發(fā)現(xiàn)電針穴位可以抑制海馬正性單位放電,對于負性單位以激活居多,對于無關(guān)單位則以無變化的居多。這提示電針之所以能夠抑制癲癇波,正由于電針可以抑制癲癇起搏細胞放電,并可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制系統(tǒng)的活動,促使神經(jīng)元癲癇樣同步化放電轉(zhuǎn)變?yōu)槿ネ交烹?。亦有研究表?電針單側(cè)“足三里”和“腎俞”穴,對青霉素致大鼠杏仁核癇樣放電具有抑制作用并可使癲癇波幅度明顯減小[33]。還有研究發(fā)現(xiàn),頭針對動物癲癇樣放電效果更好[34]。

2.1.2 影響神經(jīng)遞質(zhì)

乙酰膽堿系中樞神經(jīng)傳導(dǎo)興奮的遞質(zhì),可使細胞膜發(fā)生興奮性突觸后電位,有促發(fā)癲癇的作用。針刺研究發(fā)現(xiàn),針刺能加強對乙酰膽堿的滅活,使乙酰膽堿下降,從而減少癲癇的發(fā)作[35]。

目前認為癲癇的產(chǎn)生可能是由于抑制性氨基酸遞質(zhì)如γ-氨基丁酸(GABA)介導(dǎo)的抑制作用減弱,從而引起興奮性神經(jīng)細胞異常高水平突觸傳遞所致。針刺抑癇作用的機制也可能與抑制性遞質(zhì)或興奮性遞質(zhì)的變化相關(guān)[36]。有研究發(fā)現(xiàn),針刺可以抑制動物模型癲癇的發(fā)作,并可以影響海馬中γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)、天門冬氨酸(ASP)、丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、?；撬?Tau)的含量并產(chǎn)生抗癲癇作用[37-39]。

在癲癇的發(fā)生和針刺的抗癲癇機理中均有內(nèi)阿片肽系統(tǒng)的參與。許多實驗表明不僅腦啡肽、β-內(nèi)啡肽參與了癲癇的發(fā)生、發(fā)展,且強啡肽,一個能對海馬錐體細胞起抑制作用的內(nèi)阿片肽神經(jīng)遞質(zhì),在癲癇的發(fā)生中更起了舉足輕重的作用[40]。研究表明,阿片肽是針刺抑制癲癇的一個重要因素[41]。YI P L等[42]研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)池穴的低頻電針刺激有利于改善癲癇,并且杏仁核腦區(qū)中的阿片受體介導(dǎo)電針的治療效果。

2.1.3 神經(jīng)元損傷與保護

癲癇發(fā)作可導(dǎo)致腦神經(jīng)細胞選擇性損傷,甚至死亡,從而引起膠質(zhì)細胞增生、苔蘚纖維出芽、突觸重建等腦結(jié)構(gòu)和功能的可塑性變化,而大腦這些可塑性變化又成為癲癇反復(fù)發(fā)作的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ),是癲癇頻發(fā)和難治的主要原因之一[36]。有研究發(fā)現(xiàn)通過穴位治療可能通過抑制神經(jīng)元細胞凋亡起到治療癲癇的作用[43];而且,預(yù)先針刺同樣可以抑制神經(jīng)元凋亡,并能減輕癲癇后神經(jīng)元損傷[44]。也有研究認為,針刺可通過降低中樞炎性因子,抑制癲癇的發(fā)作頻率,調(diào)節(jié)神經(jīng)保護機制的平衡,從而達到治療癲癇的目的[24]。

由此可見,針刺可以抑制癲癇樣放電,影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié),保護神經(jīng)元免受損傷等。這可能是針刺治療癲癇的部分內(nèi)在機制,但針刺影響神經(jīng)系統(tǒng)的一系列變化的具體途徑仍待進一步深入研究。

2.2 其他機制

從目前研究來看,針刺主要通過神經(jīng)機制實現(xiàn)其抗癲癇作用,同時其他一些機制也參與了針刺抗癲癇的過程。

2.2.1 NO

NO是近年發(fā)現(xiàn)的生物系統(tǒng)中重要的信使之一,是由一氧化氮合酶(NOS)催化合成的。NO在癲癇發(fā)生發(fā)展的細胞病理過程中起著非常重要而又復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。癲癇發(fā)作時伴隨著NO的大量產(chǎn)生,過量的NO會導(dǎo)致細胞功能紊亂[36]。多項研究表明,針刺可能通過降低神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)水平,減少 NO的生成,減弱NO介導(dǎo)的神經(jīng)毒性等作用抑制癲癇發(fā)作[22,32,45-47]。這有可能是電針治療癲癇的一條有意義的途徑。

2.2.2 cAMP與cGMP

cAMP和cGMP是中樞神經(jīng)細胞的第二信使,體內(nèi)cAMP和cGMP保持一定的比例,以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常功能。目前認為cGMP與癲癇發(fā)作有關(guān)。而cAMP與抑制發(fā)作或終止過程有關(guān)[48]。楊帆等[49]發(fā)現(xiàn)戊四唑(PTZ)制作的點燃癲癇大鼠模型海馬結(jié)構(gòu)內(nèi) cAMP、cGMP含量均有增加,其中cGMP增加非常明顯,經(jīng)電針“百會”“風(fēng)池”“風(fēng)府”后cAMP、cGMP值均明顯降低,電針對點燃型癲癇大鼠海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)cAMP、cCMP含量的改變有一定的調(diào)節(jié)作用,對cAMP的調(diào)節(jié)迅速但持續(xù)時間短,而對cGMP的調(diào)節(jié)緩慢而持久。

2.2.3 免疫機制

大量研究顯示癲癇發(fā)病與免疫有關(guān),癲癇患者存在免疫功能低下,存在體液免疫及細胞免疫障礙等。研究表明針刺后可以使血中免疫球蛋白含量增加,提高細胞免疫功能[25],并降低部分免疫細胞因子水平[21,24-26],從而發(fā)揮治療效果。亦有研究表明腸道菌群可以通過免疫途徑參與癲癇的發(fā)生[50],文立楊等[20]研究發(fā)現(xiàn)電針可以改善癲癇大鼠認知功能,機制可能與腸道菌群結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)和恢復(fù)有關(guān)。

2.2.4 基因表達

劉蓉予等[51]應(yīng)用地高辛標(biāo)記的生長抑素(SS)mRNA探針原位雜交法觀察大鼠在青霉素誘發(fā)的癲癇及耳穴電針抑制癲癇發(fā)作后有關(guān)的腦區(qū)中SS mRNA含量的變化。結(jié)果顯示,青霉素致癇后24 h梨狀皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)、扣帶回、隔外側(cè)核、杏仁基底核海馬CA1-CA4區(qū)和齒狀回顆粒細胞層、多形層等腦區(qū)SS RNA的表達顯著增加。耳穴電針抑癇(80～100 Hz,6 mA)后額葉皮質(zhì)、杏仁基底核、海馬齒狀回、前梨狀皮質(zhì)SS mRNA的表達明顯減少。故耳針抑癇可能與前腦結(jié)核中的生長抑素有關(guān)。楊茹等[52]也發(fā)現(xiàn)青霉素致癇時在間腦冠狀切面、背海馬的齒狀回和CA區(qū),膽囊收縮素(CCK)mRNA水平明顯提高,而電針后,CCK mRNA水平回降;癲癇時在中腦冠狀切面、腹海馬的下托,CCK mRNA量增加,而電針則進一步使CCK mRNA的含量增加。因此,他們認為電針抗癲癇可能與其在海馬不同區(qū)域調(diào)控CCK基因的表達有關(guān)。

3 問題與展望

目前針刺治療癲癇的研究已經(jīng)取得了很大的進展。在針刺治療實驗性癲癇的研究中,研究者應(yīng)用成熟的動物模型,以電生理、細胞、分子多種現(xiàn)代實驗技術(shù)探討其作用機制,為進一步的機制研究奠定了基礎(chǔ)。目前,學(xué)界已對針刺抗癲癇效應(yīng)具有一定的共識;并認識到針刺抑癇機制是通過抑制神經(jīng)元癇樣放電、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元損傷與保護等神經(jīng)機制,以及影響如 NO、cAMP與cGMP等信使物質(zhì),炎癥免疫以及遺傳基因表達等多途徑實現(xiàn)的。

然而,目前的研究也存在一些問題。第一,研究不夠系統(tǒng),不成體系;在認為有效的研究中也多是觀察即刻效應(yīng),并沒有系統(tǒng)研究針刺抗癲癇的遠期療效,沒有觀察有效的特異穴位(部位)、參數(shù)(例如電針頻率、強度)以及針對不同類型癲癇的相應(yīng)有效方法等。第二,在機制研究中,由于早年實驗手段和疾病模型的限制,許多研究者只能用簡單的方法做一些直觀的現(xiàn)象觀察和初步機制推斷,實驗設(shè)計不夠嚴(yán)謹,實驗結(jié)果的解釋和結(jié)論存有明顯的邏輯漏洞,比如把一些同步發(fā)生的機體變化簡單歸結(jié)為相互間的必然聯(lián)系等現(xiàn)象較為普遍。這些問題都有待在以后的研究中避免或從根本上得以解決。

綜上所述,過去的研究已為我們初步勾勒出一幅針刺治療癲癇的粗線條機制圖,但許多細節(jié)仍遠離我們的視野。目前系統(tǒng)地研究特異穴位、優(yōu)化的針刺治療參數(shù)和針對不同類型癲癇的差異化治療方案尚未發(fā)掘;可以自成體系、廣泛、嚴(yán)謹而深入的針刺抗癲癇機制尚未探明。這都將成為未來針刺治療癲癇實驗研究的方向。藉此,針刺抗癲癇研究必然開啟癲癇臨床實踐和機制研究的新天地。