陳運彬， 顏慧恒

廣東省婦幼保健院(廣東廣州 511442)

兒童在各個發(fā)育階段中，不但在解剖、生理、病理、免疫等方面具有相應的特點，而且在疾病的發(fā)病、病因及臨床表現(xiàn)等方面均有明顯的差異。因此，對兒童疾病進行規(guī)范化診治有著重要意義。在疾病的治療中，兒童用藥占有重要的比例，由于兒童有著其自身的特點，藥物在兒童體內(nèi)效應的藥動學、藥效學與成人并不完全相同，如果用藥不規(guī)范、不合理將影響患兒的生長發(fā)育與身心健康。國務院頒布的《中國兒童發(fā)展綱要(2011-2020年)》中就明確指出“規(guī)范兒科診療行為。鼓勵兒童專用藥品研發(fā)和生產(chǎn)，完善兒童用藥目錄”。2014年國衛(wèi)藥政發(fā)〔2014〕29號文件《關于保障兒童用藥的若干意見》指出“我國兒童用藥適宜品種少、適宜劑型和規(guī)格缺乏、不規(guī)范處方行為和不合理用藥等問題仍比較突出”，并提出了改進意見。同年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《兒科人群藥代動力學研究技術指導原則》，對兒科人群藥代動力學研究制定規(guī)范和進行指導。然而，在兒童的臨床疾病診治及用藥上，仍存在一些問題。

1 兒童疾病診治的現(xiàn)況及兒童疾病診治

1.1 存在的問題

1.1.1 兒科醫(yī)療工作者數(shù)量的絕對數(shù)不足 孫錕團隊[1]牽頭完成的一項全國多中心研究結果最近在《Pediatrics》發(fā)表。作為近期的一項對中國兒科醫(yī)生的全國性現(xiàn)狀調(diào)查報告，該研究在2015—2016年間，調(diào)查了全國共31個省份的54 214家醫(yī)院。結果顯示，我國有135 524名兒科醫(yī)生，每1萬名兒童僅有4名兒科醫(yī)生。兒科醫(yī)生的平均教育水平較低，高中畢業(yè)后只有3年大專以上學歷的，約占32%。隨著國家“三胎”政策的實施，兒童健康服務需求與目前分布不均及有限的兒科醫(yī)療資源間的矛盾顯得更為突出。

1.1.2 醫(yī)療資源分布不均 孫錕團隊[1]的現(xiàn)狀調(diào)查報告中指出，我國兒科醫(yī)生的分布極度偏差，目前大多數(shù)兒科醫(yī)生(77.2%)在綜合醫(yī)院工作，大部分三級綜合醫(yī)院集中在城市地區(qū)(85.0%)，而基層醫(yī)院主要集中在農(nóng)村地區(qū)(77.0%)，基層醫(yī)院的兒科醫(yī)生非常緊缺。

1.2 兒童疾病規(guī)范化診治、醫(yī)聯(lián)體和雙向轉(zhuǎn)診現(xiàn)狀

1.2.1 分級診療 2016年，全國首部《兒科常見病分級診療指南》正式出版發(fā)行[2]?！秲嚎瞥Ｒ姴》旨壴\療指南》對兒科22大類近百個常見病種進行詳細的闡述，依據(jù)疾病定義、輕重程度、手術分級、醫(yī)院設備條件、醫(yī)療技術、人力資源等多方面因素，以常見病、多發(fā)病、慢性病、危重疑難疾病為突破口，明確規(guī)定一級、二級、三級醫(yī)療機構收治范圍及雙向轉(zhuǎn)診條件。于是，各地區(qū)根據(jù)自身特點，發(fā)展起各有特色的分級診療模式。

2016年2月,上海由上海兒童醫(yī)學中心牽頭成立東部兒聯(lián)體，建立信息平臺，統(tǒng)一進行人員培訓、制定診療規(guī)范和轉(zhuǎn)診路徑等，效果顯著。董斌等[3]分專科組和分級診療組進行兒童哮喘管理, 6個月后評價兩組患兒的哮喘控制率、醫(yī)療費用。結果顯示，?？平M的哮喘完全控制率由61.9%上升到78.6%, 分級診療組由65.8%上升到76.1%。?？平M和分級診療組與哮喘控制有關的平均治療費用分別為350元和258元；參與分級診療的社區(qū)衛(wèi)生服務中心，其兒科普通門診量同比增長20.3%。湖北省成立的兒科醫(yī)療聯(lián)盟3年發(fā)展成員單位186家，包括綜合醫(yī)院、婦幼保健院、中醫(yī)院、民營醫(yī)院等。肖翠萍等[4]調(diào)研顯示運行3年該聯(lián)盟中三級醫(yī)院和二級醫(yī)院兒科整體服務能力得到提升，但一級醫(yī)院增速較遲緩；牽頭醫(yī)院的急危重癥救治能力提高，但上級醫(yī)院下轉(zhuǎn)患者仍然困難。

1.2.2 醫(yī)聯(lián)體的建設 根據(jù)國家衛(wèi)生健康委、國家中醫(yī)藥管理局制定的《醫(yī)療聯(lián)合體管理辦法(試行)》，目前我國兒科醫(yī)聯(lián)體共有4種模式：城市醫(yī)療集團、縣域醫(yī)共體、專科聯(lián)盟、遠程醫(yī)療協(xié)助。陳永超等[5]收集31省(區(qū)、市)最早建省級層面兒科醫(yī)聯(lián)體的相關資料，對我國兒科醫(yī)療聯(lián)合體建設現(xiàn)狀進行分析。結果顯示31省(區(qū)、市)除西藏外至少建立一個省級層面兒科醫(yī)聯(lián)體，兒科醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟是主要形式。成員單位方面,婦幼保健機構和基層醫(yī)療機構參與度不夠，兒科醫(yī)聯(lián)體內(nèi)健康檢查結果互認、科研合作和專家號源共享等仍需要加強。目前大部分兒科醫(yī)聯(lián)體存在活動次數(shù)少，活動內(nèi)容匱乏，凝聚力有限等情況。

1.2.3 轉(zhuǎn)診制度 由于優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源的集中性分布，轉(zhuǎn)診制度的建立及完善有助于將危重患兒從醫(yī)療水平較低的基層醫(yī)院轉(zhuǎn)運至有搶救治療條件的三級醫(yī)院。早在1994年起，廣東省婦幼保健院新生兒科(廣東省新生兒護理搶救中心)便率先在國內(nèi)率先建立危重新生兒轉(zhuǎn)運網(wǎng)絡，同時在廣東省各地建立了38家廣東省危重新生兒護理搶救分中心。在該轉(zhuǎn)運網(wǎng)絡成立10年時進行的遠期隨訪調(diào)查顯示[6]，對轉(zhuǎn)運過來的智力發(fā)育障礙嬰兒全部由該院兒童保健科和神經(jīng)康復?？漆t(yī)生進行針對性治療,總異常率由3個月時的14.52%下降到2歲時的3.27%(P<0.01)，絕大部分轉(zhuǎn)運的危重新生兒生長發(fā)育正常，體現(xiàn)了牽頭醫(yī)院的業(yè)務能力。為建立及進一步完善轉(zhuǎn)診系統(tǒng)，對于危重新生兒，我國新生兒專家已在2013版《中國新生兒轉(zhuǎn)運指南》基礎上進行更新與完善，形成新生兒轉(zhuǎn)運工作指南 (2017版)。

而雙向轉(zhuǎn)診制度，在兒童疾病的轉(zhuǎn)診制度中也占有重要地位。我國兒科醫(yī)療資源有著明顯地域差異性，將患有危重疾病的兒童轉(zhuǎn)診至有條件的三級醫(yī)院治療，在病情緩解時候再轉(zhuǎn)回基層醫(yī)院繼續(xù)治療，是對醫(yī)療資源的合理利用，同時也減輕患病兒童家庭的醫(yī)療經(jīng)濟負擔。但目前下轉(zhuǎn)兒科患兒除個別醫(yī)聯(lián)體內(nèi)醫(yī)院開展外，基本沒展開，主要是不少縣級以下醫(yī)院的醫(yī)療水平達不到患者要求(以三甲醫(yī)院兒科的技術水平來衡量，相差甚遠，患者受到的不規(guī)范治療問題尤為突出)。

1.2.4 兒童疾病規(guī)范化診治、醫(yī)聯(lián)體和雙向轉(zhuǎn)診的建議

1.2.4.1 規(guī)范化診治 目前二級以上醫(yī)院的兒科都已經(jīng)開展比較規(guī)范的兒科規(guī)培工作，針對縣級以下的醫(yī)療服務機構中兒科從業(yè)人員的規(guī)范化診治，可以考慮交由省級醫(yī)師協(xié)會進行管理。首先建立省級專家團隊，然后由省級專家團隊培訓市級師資；制定統(tǒng)一的診療規(guī)范教程、人員培訓要求(不同級別的醫(yī)院設定不同的培訓時間)，對轉(zhuǎn)崗人員和全科醫(yī)生要增加培訓時間，對兒科醫(yī)生實行準入制，對不適合的兒科醫(yī)生可以進行淘汰。

1.2.4.2 醫(yī)聯(lián)體 按照國家醫(yī)療衛(wèi)生改革的要求建立省級兒科醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟，衛(wèi)生主管部門要加強管理，避免出現(xiàn)目前大部分醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟只掛牌無實質(zhì)內(nèi)容的情況。要強化醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟的工作內(nèi)涵，制定具體的可操作的工作內(nèi)容，經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)可以同時建立幾個醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟，盟主單位要真正起到學科引領作用，每3年進行1次評估，對不達標的盟主單位要給予更換。

1.2.4.3 雙向轉(zhuǎn)診 對適宜雙向轉(zhuǎn)診的兒科疾病制定雙向轉(zhuǎn)診標準，為患者提供診療服務，兒科患者慢性病比較少，由于大部分的兒科慢性病(如早產(chǎn)兒、白血病、慢性腎炎、腫瘤、行為障礙等)基層醫(yī)院沒有收治能力，很難下轉(zhuǎn)到基層醫(yī)院，可以鼓勵醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟盟主單位加強與成員單位間聯(lián)系，在有?？漆t(yī)生指導進一步治療的前提下將一些兒科慢性病患者轉(zhuǎn)至基層醫(yī)院做好連續(xù)診療服務。

2 兒童用藥的現(xiàn)況及建議

2.1 兒童用藥現(xiàn)況

2.1.1 兒童用藥適宜品種少、適宜劑型和規(guī)格缺乏 《WHO兒童基本藥物標準清單(2015年版)》中的藥物劑型45種，而我國《國家基本藥物目錄(2012年版)》中兒童可用藥物清單中，兒童藥物劑型僅27種?！禬HO兒童基本藥物標準清單(2015年版)》中的口服劑型和注射劑型制劑數(shù)分別為227和131個；我國《國家基本藥物目錄(2012年版)》中兒童可用藥物清單中分別為190和133個，值得注意的是我國兒童可用藥物清單中以注射劑型占比較大，注射劑型兒童用藥依從性較差。

王曉玲等[7]對15家醫(yī)院進行調(diào)查，納入調(diào)查的藥品共6 020種, 其中兒童專用藥品只有253種,篩去重復的品種, 兒童專用藥品只有45種 (處方藥22種, 非處方藥23種) ;其他可用于兒童的藥品(未篩去重復的品種)僅1 053種 (處方藥873種, 非處方藥180種) 。

2.1.2 不規(guī)范處方行為和不合理用藥 由于目前兒童常用藥物存在可用品種少、劑型不足、劑量不明確等原因，導致兒科醫(yī)生在臨床用藥的過程中難免出現(xiàn)不規(guī)范處方、超說明書用藥的問題。以微生態(tài)制劑為例，趙志超等[8]對21個省市的36家醫(yī)院進行調(diào)查問卷分析，在213份有效調(diào)查問卷中，存在超說明書用藥的高達207份(97.18%)，其中：超適應證用藥184份(86.38%)、超給藥途徑用藥4份(1.88%)、超用法用量191份(89.67%)、超人群用藥134份(62.91%)。

沈怡萱等[9]回顧性分析2 640張兒科門診處方，按藥品種類、用藥醫(yī)囑和處方分類，超說明書用藥發(fā)生率依次為91.61%、46.76%、35.55%。研究發(fā)現(xiàn)超說明書用藥在以下幾種臨床用藥中較為常見:(1)藥品說明書未涉及兒童用藥信息(34.28%);(2)給藥頻次不合理(28.45%);(3)劑量超標(16.42%)。超說明書用藥居前3位藥品種類分別為呼吸系統(tǒng)藥物(33.50%)、中成藥(18.74%)、全身用抗感染藥物(17.95%)。超說明書用藥居前2位的年齡段分別為青少年(50.00%)和嬰幼兒(47.64%)。

目前兒科臨床藥物經(jīng)常使用上存在超說明書用藥，大部分醫(yī)院通過藥治委討論后同意使用，依據(jù)是經(jīng)過廣泛臨床觀察(現(xiàn)實世界研究)，并且有文獻和循讓醫(yī)學證據(jù)支持，所以并不屬于試驗性用藥、不合理用藥或違法用藥。 2016年中華醫(yī)學會兒科學分會臨床藥理學組在《中華兒科雜志》發(fā)布了《中國兒科超說明書用藥專家共識》[10]。目前我國對超藥品說明書用藥雖然沒有明言禁止，但由于沒有對其合法性進行規(guī)定，所以兒科醫(yī)生超說明書用藥實際是存在一定法律風險的。

2.2 兒童合理用藥的管理建議

2.2.1 政府加強支持力度 在國家《關于保障兒童用藥的若干意見》中指出，建議針對國外已上市使用但國內(nèi)缺乏且臨床急需的兒童適宜品種、劑型、規(guī)格，加快申報審評進度。全淑燕等[11]，對中國《國家基本藥物目錄》(2012年版)、《中國國家處方集》(兒童版)(2013版)與《WHO兒童基本藥物示范目錄》(第4版)進行比較，從中遴選出兒童用基本藥物國外上市但國內(nèi)缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規(guī)格有112個，Ⅰ級需求(即十分急需)0個，Ⅱ級需求(即急需)27個，Ⅲ級需求(即一般急需)85個。建議將需求程度Ⅱ級的27個藥物劑型規(guī)格納入快速審評通道。

2.2.2 開展高質(zhì)量藥物臨床試驗

2.2.2.1 兒童藥物開發(fā)滯后的一個重要原因是兒童藥物臨床試驗(GCP)開展困難 自2013年起相繼出臺《成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗及相關信息使用的技術指導原則》、《兒科人群藥代動力學研究技術指導原則》、《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》、《兒科用藥非臨床安全性研究技術指導原則》等4個技術指南，為兒科臨床藥物試驗提供了良好的政策支持。但在兒科藥物臨床試驗的實際工作中，仍存在不少困難：如對未成年人進行臨床試驗，必須獲得其法定監(jiān)護人的知情同意，如何使其法定監(jiān)護人同意就是其中較困難的一環(huán)；另外，實際操作實施如樣本的采集，兒童要經(jīng)受因為試驗操作帶來的疼痛和不適，這些對兒童來說也可能是不可接受的；還有臨床實驗中客觀資料的收集和實驗的持續(xù)是藥物臨床試驗工作的重要一環(huán)，兒童患者資料的準確性和連貫性比較難于保證。因此，對于如何開展高質(zhì)量的兒童藥物臨床試驗，便是今后臨床藥事管理的一個重要方向。應該盡量選擇進行多中心的開放性試驗、做到資源共享以獲得大數(shù)據(jù)，利用網(wǎng)絡進行一些數(shù)據(jù)標本的收集，多采用無創(chuàng)的檢驗指標等。

2.2.2.2 鼓勵(或者強制)現(xiàn)有中成藥進行上市后的兒童藥物臨床試驗(Ⅳ期臨床試驗) 進一步評價兒童的使用利益和風險關系，觀察使用條件下的不良反應、精準的使用劑量等，以便更好地指導中成藥的臨床應用。

2.2.2.3 加強對兒童合理用藥的管理 各醫(yī)院要定期對院內(nèi)兒童用藥情況進行處方點評，嚴格執(zhí)行5R原則(正確的患者、正確的藥品、正確的劑量、正確的用法、正確的時間)。按照兒童合理用藥的10項基本原則進行管理，尤其是合理使用抗生素，制定兒童抗生素使用規(guī)范，避免濫用、隨便用高等級抗生素；限制和減少不合理的輸液和血液制品的使用。

利益相關聲明：文章所有作者共同認可文章無利益沖突。

作者貢獻說明：顏慧恒進行了起草論文、文獻查閱，陳運彬進行了論文的修改與指導。