何 茜 管志強(qiáng) 楊新方 李亞茜 張曉燕 馬 杰 金 霄 趙晨光

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院皮膚科，江蘇 徐州 221004

尖銳濕疣是皮膚科常見(jiàn)的性傳染疾病，表現(xiàn)為紅色、淺灰色的軟增生，是我國(guó)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的三種性傳播疾病之一。病因主要與人乳頭瘤病毒(HPV)感染相關(guān)，10%～20%的尖銳濕疣患者有癌變的風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前，尖銳濕疣的治療引起了越來(lái)越多臨床研究者的關(guān)注，其中以頑固性患者的治療較為棘手，因?yàn)槠渲委煷嬖跓o(wú)法徹底根除病毒、治療后存在易復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)多、患者耐受能力弱等問(wèn)題，給患者帶來(lái)沉重的心理負(fù)擔(dān)和社會(huì)問(wèn)題，目前缺乏有效的治療手段。中醫(yī)認(rèn)為尖銳濕疣屬于“臊疣”“瘙瘊”[2]，主要病因是濕熱下注、氣血兩虛等。龍膽瀉肝湯加味是我科協(xié)定處方，應(yīng)用臨床十余載，可清熱瀉火、解毒除濕、養(yǎng)血滋陰，療效確切。重組人干擾素α-2b凝膠是通過(guò)廣譜抗病毒和增強(qiáng)免疫，抑制病毒的生長(zhǎng)和疣體再生[3]。本次研究通過(guò)觀察臨床癥狀、外周血細(xì)胞因子、T淋巴細(xì)胞情況來(lái)客觀評(píng)價(jià)尖銳濕疣的嚴(yán)重程度。筆者通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合治療尖銳濕疣取得了良好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院皮膚科門(mén)診的尖銳濕疣患者，其中男性患者46例，女性患者40例，年齡為15～42歲。經(jīng)病理確診為尖銳濕疣患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)患者進(jìn)行1∶1分組，分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組43例，其中男22例，女21例，年齡范圍為16～43歲，平均年齡為(29.2±10.3)歲，病程時(shí)間3月至7年，平均病程(3.6±2.2)年；觀察組43例，其中男24例，女19例，年齡范圍為14～45歲，平均年齡為(26.6±12.3)歲，病程時(shí)間為1月至5年，平均病程(2.3±2.1)年；兩組間年齡、性別、嚴(yán)重程度評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[4]中尖銳濕疣的診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥狀表現(xiàn)為生殖器或肛周等性接觸部位初起為紅色丘疹，后逐漸增多，表面凹凸不平成菜花狀的軟增生，易發(fā)生潰瘍、糜爛。病理顯示棘層上方及顆粒層出現(xiàn)空泡化細(xì)胞。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)外科學(xué)》[5]中濕熱下注型尖銳濕疣的診斷標(biāo)準(zhǔn)：外陰部皮損潮濕紅潤(rùn)、小便短赤、疣體紅痛、舌苔黃膩、脈濡數(shù)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均明確為尖銳濕疣患者；②符合中醫(yī)、西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)辨證為濕熱下注型；④患者入組時(shí)可以簽署知情同意書(shū)，自愿服從隨機(jī)分組治療；⑤患者在入組前一個(gè)月未服藥過(guò)治療尖銳濕疣藥物同時(shí)無(wú)其他基礎(chǔ)疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非尖銳濕疣患者；②伴有其他皮膚疾病患者；③對(duì)中藥過(guò)敏的患者；④過(guò)敏體質(zhì)；⑤患者同時(shí)參與其他治療。

1.4 治療方法 所有納入治療的尖銳濕疣患者均未接受過(guò)系統(tǒng)的抗病毒藥物治療。預(yù)處理：納入研究的患者經(jīng)過(guò)常規(guī)消毒后，以2%利多卡因做局部麻醉，使用CO2激光祛除突出表面的軟疣[5]。對(duì)照組：涂用重組人干擾素α-2b 凝膠[兆科藥業(yè)(合肥)有限公司、國(guó)藥準(zhǔn)字S20020079，濃度 10 萬(wàn)單位/g，規(guī)格 5 g/支]，每日4次，每次0.25 g，每次涂藥后按摩患處 2～3 min，連續(xù)使用3周。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上予龍膽瀉肝湯加味顆粒劑，組成為龍膽草6 g，黃芩9 g，梔子9 g，澤瀉12 g，木通9 g，車(chē)前子9 g，當(dāng)歸9 g，生地10 g，馬齒莧30 g，土茯苓30 g，萆薢10 g，生薏仁30 g。服法：溫水沖服，每日1劑，早晚分服，同時(shí)配合取紗布泡藥液外敷患處，每次30 min，服用時(shí)間為3周。藥材來(lái)自華潤(rùn)三九制藥中藥顆粒劑(批號(hào)2019072663)。療程完成后半月復(fù)查一次，隨訪(fǎng)兩個(gè)月，隨訪(fǎng)時(shí)做醋酸白實(shí)驗(yàn)檢測(cè)并記錄患者有無(wú)新發(fā)丘疹及新發(fā)丘疹數(shù)目、大小。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效觀察 參考李慶娟[6]的評(píng)分方法，對(duì)患者外陰部的皮損個(gè)數(shù)、平均直徑、合并癥狀進(jìn)行評(píng)分，對(duì)皮損處的三種指標(biāo)單獨(dú)評(píng)分。分別對(duì)治療前、治療后皮損按照標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，同時(shí)觀察患者有無(wú)不良反應(yīng)，記錄出現(xiàn)的時(shí)間，不良反應(yīng)的皮損情況，及患者在治療結(jié)束后3月內(nèi)復(fù)發(fā)情況進(jìn)行跟蹤隨訪(fǎng)記錄，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)表

1.5.2 血清學(xué)檢測(cè) 預(yù)處理——在治療前和療程結(jié)束后的清晨抽取患者空腹靜脈血，血量為5mL，放入抗凝管中，3000 R/min離心20分鐘后分離血清，低溫-80℃保存[7]；①免疫細(xì)胞亞群：使用流式細(xì)胞儀(生產(chǎn)企業(yè):美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特)檢測(cè)血清中T細(xì)胞(CD4+/CD8+)含量；②炎癥介質(zhì)：使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL-4/6/8的含量。

1.6 療效判定 療效評(píng)價(jià)公式=(治療療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。免疫細(xì)胞亞群、炎癥介質(zhì)/正常值(CD4+正常值: 450～1440/μL; CD8+正常值: 320～1250/μL；IL-8正常值：0.26～0.38 ng/mL; IL-4正常值0.1～0.32 ng/mL)；痊愈：>95%(療效率)，免疫細(xì)胞亞群、炎癥介質(zhì)正常范圍；顯效：60%～95%(療效率)，免疫細(xì)胞亞群、炎癥介質(zhì)偏離正常范圍20%；有效：20%～59%(療效率)，免疫細(xì)胞亞群、炎癥介質(zhì)偏離正常范圍40%；無(wú)效：<19%(療效率)，免疫細(xì)胞亞群、炎癥介質(zhì)偏離正常范圍>40%?？傮w有效率=痊愈率+顯效率。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：以5%醋酸白試驗(yàn)為陽(yáng)性為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，隨訪(fǎng)周期內(nèi)有新生疣體或者周?chē)行律鷱?fù)發(fā)物判定為復(fù)發(fā)。例數(shù)以每個(gè)個(gè)體復(fù)發(fā)計(jì)算一例，不重復(fù)計(jì)算[8]。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后客觀的評(píng)分的比較 兩組治療后客觀指標(biāo)均有明顯改善(P<0.05)，與對(duì)照組比較，觀察組治療后皮損平均直徑、皮損個(gè)數(shù)、合并癥狀(瘙癢，滲出糜爛)改善有統(tǒng)計(jì)意義，其中皮損平均直徑、皮損個(gè)數(shù)改善尤為明顯(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后客觀評(píng)分比較表

2.2 兩組治療后療效比較 治療后觀察組療效中明顯改善例數(shù)較對(duì)照組明顯(P<0.01)，兩組治療的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后療效比較表 [例(%)]

2.3 兩組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+含量比較 兩組治療前CD4+、CD8+等T細(xì)胞亞群無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后CD4+、CD4+/CD8+高于治療前，CD8+低于治療前，對(duì)照組CD4+、CD4+/CD8+水平較觀察組差異明顯(P<0.01)，CD8+降低較觀察組有差異性(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后T細(xì)胞亞群水平比較表

2.4 兩組治療后炎癥介質(zhì)比較 兩組治療前IL-4、IL-6、IL-8差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療后IL-4、IL-6、IL-8高于治療前，對(duì)照組IL-4、IL-6、IL-8治療后較觀察組差異顯著(P<0.05)。其中IL-4、IL-8下降較為明顯(P<0.01)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥介質(zhì)對(duì)比表

2.5 兩組治療后復(fù)發(fā)情況比較 兩組治療后3個(gè)月內(nèi)，對(duì)照組43例患者中前3月復(fù)發(fā)例數(shù)為5(11.62%)、3(6.97%)、1(2.32%)。觀察組43例患者中，第1、2、3月復(fù)發(fā)例數(shù)分別為1(2.32%)、0(0%)、0(0%)；兩組復(fù)發(fā)率比較發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組復(fù)發(fā)率明顯高于觀察組(P<0.05)，其中治療后第一個(gè)月差異尤為顯著(P<0.01)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療后尖銳濕疣復(fù)發(fā)情況比較表 [例(%)]

3 討論

尖銳濕疣是人乳頭瘤病毒感染的性傳播疾病，接觸感染后不易察覺(jué)，往往在皮膚表面出現(xiàn)可見(jiàn)性皮損后才就醫(yī)治療，嚴(yán)重者伴有滲出，糜爛，其高復(fù)發(fā)率一直是困擾臨床治療的難題[9-10]，皮損初起可見(jiàn)單個(gè)散在淡紅色小丘疹，頂端尖銳，后增大增多形成乳頭狀，菜花狀贅生物，生殖器濕潤(rùn)部位好發(fā)，如男性的龜頭、冠狀溝，女性的大小陰唇、尿道口。清代的《薛己醫(yī)案》載曰：“疣屬肝膽少陽(yáng)經(jīng),風(fēng)熱血燥，或怒動(dòng)肝火，或肝客淫氣所致。”中醫(yī)認(rèn)為尖銳濕疣臨床分型主要分為濕熱下注與氣血兩虛型，其中尤以濕熱下注最為多見(jiàn)，因此研究濕熱下注型尖銳濕疣治療對(duì)性病治療有著特殊意義，目前西醫(yī)治療尖銳濕疣的手段主要圍繞祛除疣體，治療并發(fā)癥等[11]，但臨床隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)其單獨(dú)使用西醫(yī)治療方法效果往往不佳，因此中西醫(yī)結(jié)合方案是臨床治療高復(fù)發(fā)性疾病的最優(yōu)選擇[12]。

西藥重組人干擾素α- 2b 凝膠治療尖銳濕疣的療效得到有效的證實(shí)，研究表明[13-14]重組人干擾素α- 2b 凝膠在涂抹患處后可以進(jìn)入皮損組織內(nèi)部，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒的蛋白酶，增強(qiáng)患者免疫能力的同時(shí)使患者疣體脫落，控制皮損的發(fā)展。但通過(guò)本次隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用重組人干擾素α-2b 凝膠治療患者復(fù)發(fā)率高(5例、3例、1例)，同時(shí)不良反應(yīng)例數(shù)也較中西醫(yī)結(jié)合組多(7例、6例、3例)。

龍膽瀉肝湯加味是徐州市第一人民醫(yī)院皮膚科協(xié)定方，本方源于清代汪昂《醫(yī)方集解》，本方是清下焦?jié)駸?，瀉肝膽實(shí)火的經(jīng)典方，癥見(jiàn)急性起病，患處瘙癢，潮紅，輕度糜爛，肉眼可見(jiàn)散發(fā)性疣體，伴心煩口苦，小便短赤疼痛，苔黃脈滑數(shù)。方中以龍膽草上瀉肝膽實(shí)火，下清下焦?jié)駸?，為君藥；黃芩、梔子苦寒瀉火輔佐龍膽草共為臣藥；澤瀉、木通、車(chē)前子、生薏苡仁清熱利濕，導(dǎo)熱從小便而出；馬齒莧、土茯苓、萆薢解毒除濕，使蘊(yùn)結(jié)于陰器的濕熱毒邪得到搜剔；生地、當(dāng)歸滋陰養(yǎng)血，使苦寒不傷陰血，標(biāo)本兼顧，為佐藥；甘草味甘生微涼，能清熱解毒，并能調(diào)和方中其它藥材，故為使藥。全方配伍嚴(yán)密，組方合理，功效主要為清熱瀉火，解毒除濕，養(yǎng)血滋陰?，F(xiàn)代藥理學(xué)[15-20]研究也證實(shí)了本方有良好的抑制病毒繁殖，增強(qiáng)免疫力，抗炎，減少局部糜爛癥狀的作用。對(duì)尖銳濕疣的治療，預(yù)后都有明顯的干預(yù)作用。

本次研究結(jié)果證實(shí)，與單用重組人干擾素α-2b 凝膠相比，對(duì)照組皮損在皮損個(gè)數(shù)、平均直徑、合并癥狀上改善程度均明顯差于觀察組，但對(duì)照組的癥狀較治療前亦有好轉(zhuǎn)，說(shuō)明重組人干擾素α-2b 凝膠的療效值得肯定，同時(shí)在治療后觀察組的總體有效率均高于對(duì)照組，說(shuō)明龍膽瀉肝湯加味可以在重組人干擾素α- 2b 凝膠的療效基礎(chǔ)上進(jìn)一步加快疣體的消退和炎癥的減輕。對(duì)照組炎癥因子和T細(xì)胞亞群方面(IL-4、IL-6、IL-8)治療后較觀察組差異顯著；CD4+、CD4+/CD8+高于治療前，CD8+低于治療前，對(duì)照組CD4+、CD4+/CD8+降低較觀察組差異明顯，表明中西醫(yī)結(jié)合治療可以提高機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力。在復(fù)發(fā)率方面，對(duì)照組治療后3個(gè)月后隨訪(fǎng)復(fù)發(fā)率明顯地高于觀察組，說(shuō)明通過(guò)一段時(shí)間的中藥內(nèi)服可以降低病毒的繁殖，改善患者患處皮損的預(yù)后。