吳曉恬，朱鵬飛，葛舒，姜倩

(南通市腫瘤醫(yī)院超聲科，江蘇 南通 226001)

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)約占甲狀腺癌的80%～85%[1]。世界衛(wèi)生組織[2]在2017年將結(jié)節(jié)直徑≤1 cm的PTC定義為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)。2018年世界癌癥報告[3]指出，PTMC占PT新發(fā)病例的50%以上，且呈逐年上升的趨勢。PTMC惡性程度較低，經(jīng)規(guī)范治療后一般預(yù)后良好，但PTMC頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central lymph node metastasis，CLNM)率較高。研究[4-5]表明，PTMC伴有CLNM與患者局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。目前，超聲檢查是甲狀腺疾病最常用手段，超聲圖像特征是篩查TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要依據(jù)。但中央淋巴結(jié)區(qū)域位置較深，周圍解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，使得部分PTMC患者CLNM特征難以被發(fā)生，給患者預(yù)后帶來隱患。有指南[6]指出，cN0的T1期PTC(包含PTMC)不建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(central compartment lymph nodedissection，CLND)，以避免對喉返神經(jīng)和甲狀旁腺的損傷。我國PTMC診斷及治療專家共識則建議在熟練掌握喉返神經(jīng)和甲狀旁腺顯露及保留技巧的前提下對cN0的T1期PTMC行完成CLND[7]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確判斷是否伴有CLNM對PTMC手術(shù)方案的制定和術(shù)中淋巴結(jié)清掃具有重要意義。近年來，根據(jù)PTMC臨床資料和超聲特征預(yù)測患者CLNM風(fēng)險的報道[8-9]較多，但在研究風(fēng)險因素時較少構(gòu)建列線圖模型。基于此，本研究探討術(shù)前診斷為PTMC患者的超聲表現(xiàn)與CLNM的關(guān)系，并構(gòu)建基于超聲特征的PTMC患者發(fā)生CLNM的列線圖預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2022年1月于南通市腫瘤醫(yī)院收治的120例PTMC患者的臨床資料。依據(jù)術(shù)后病理結(jié)果是否發(fā)生CLNM分為轉(zhuǎn)移組(n=32)和非轉(zhuǎn)移組(n=88)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡≥18歲；(2)符合PTMC診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(3)術(shù)前行甲狀腺及頸部淋巴結(jié)高頻超聲檢查，且有清晰的影像學(xué)資料；(4)首次接受甲狀腺手術(shù)，且術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診為PTMC；(5)手術(shù)方式為甲狀腺腺葉切除/全切+CLND。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)二次手術(shù)者；(2)其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的PTMC；(3)術(shù)前超聲或CT提示有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(4)腫瘤直徑>10 mm；(5)術(shù)前行放化療治療者；(6)合并甲狀腺其他疾病者。轉(zhuǎn)移組中，男性9例，女性23例；年齡(49.12±10.24)歲。非轉(zhuǎn)移組中，男性21例，女性67例；年齡(50.03±10.31)歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

使用 Philips EPIQ5超聲診斷儀，探頭頻率5～12 Hz?；颊叱浞直┞额i部檢查區(qū)，超聲行甲狀腺及頸部區(qū)域常規(guī)檢查，對探查到的結(jié)節(jié)進(jìn)行重點檢查，多病灶選取最主要病灶特征，記錄結(jié)節(jié)直徑(多癌病灶選取最大直徑，不規(guī)則結(jié)節(jié)選取最長徑，結(jié)節(jié)數(shù)目≥2為多癌病灶)、位置、內(nèi)部回聲等超聲特征。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍參照2015年美國甲狀腺協(xié)會(ATA)甲狀腺疾病診治指南中關(guān)于頸部淋巴結(jié)分區(qū)的方法。所有患者均接受結(jié)節(jié)所在側(cè)甲狀腺腺葉切除及同側(cè)CLND清掃術(shù)，若兩側(cè)均有病灶，則行甲狀腺全切術(shù)+CLND清掃術(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組超聲特征比較

兩組結(jié)節(jié)直徑、病灶數(shù)目、邊緣、內(nèi)部回聲、微鈣化、縱橫比、血流信號、腫瘤與被膜接觸對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1及表1。

表1 兩組超聲特征比較[n(%)]

2.2 影響PTMC患者發(fā)生CLNM的多因素Logistic回歸分析

以PTMC是否發(fā)生CLNM為因變量，以結(jié)節(jié)直徑，病灶數(shù)目、邊緣，內(nèi)部回聲、微鈣化，縱橫比，血流信號、腫瘤與被膜接觸為自變量，進(jìn)行Logistic多因素分析。結(jié)果表明：結(jié)節(jié)直徑5～10 mm(OR=3.714)、有微鈣化(OR=5.414)、縱橫比≥1(OR=5.966)、血流信號豐富(OR=5.392)、腫瘤與被膜接觸(OR=3.885)是PTMC發(fā)生CLNM的獨(dú)立風(fēng)險因素(P<0.05)。見表2及表3。

表2 變量賦值

表3 影響PTMC患者發(fā)生CLNM的多因素Logistic回歸分析

2.3 基于超聲特征PTMC發(fā)生CLNM列線圖的構(gòu)建與驗證

2.3.1 基于超聲特征PTMC CLNM列線圖的構(gòu)建 根據(jù)多因素分析結(jié)果，利用R軟件，采用結(jié)節(jié)直徑5～10 mm、有微鈣化、縱橫比≥1、血流信號豐富及腫瘤與被膜接觸這5項獨(dú)立風(fēng)險因素繪制列線圖預(yù)測模型。見圖2。

2.3.2 基于超聲特征PTMC發(fā)生CLNM列線圖預(yù)測的ROC曲線 曲線下面積(AUC)為0.850(95%CI為0.774～0.909)，敏感度為75.00%，特異度為85.23%，具有較好的預(yù)測價值。見圖3。

3 討論

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，PTMC的檢出率逐年上升。絕大多數(shù)PTMC患者經(jīng)規(guī)范化治療后預(yù)后較好，但仍有部分患者發(fā)生CLNM轉(zhuǎn)移，給患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移帶來隱患。有數(shù)據(jù)顯示[11]，PTMC患者CLNM的發(fā)生率為24.1%～64.1%。本研究中，PTMC患者CLNM發(fā)生率為26.67%，與文獻(xiàn)報道一致?；谀壳芭R床上對PTMC患者是否常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性頸部CLNM清掃存在爭議[6-7]，本研究目的是通過構(gòu)建預(yù)測CLNM的列線圖有效模型，提高臨床CLNM判斷準(zhǔn)確率。

本研究顯示，結(jié)節(jié)直徑5～10 mm、有微鈣化、縱橫比≥1、血流信號豐富及腫瘤與被膜接觸是PTMC患者發(fā)生CLNM的獨(dú)立風(fēng)險因素。PTMC患者結(jié)節(jié)直徑越大，越易發(fā)生CLNM。這是因為，腫瘤結(jié)節(jié)生長的本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞生長、繁殖并向周圍組織浸潤的結(jié)果，其腫瘤直徑越大，表明其向周圍血管及淋巴結(jié)浸潤的可能性越大，越易發(fā)生轉(zhuǎn)移。郭媛潔等[12]研究報道，癌結(jié)節(jié)大小是CLNM的獨(dú)立風(fēng)險因素，并將癌結(jié)節(jié)直徑7.0 mm作為診斷的Cut-off。此與本研究結(jié)果類似，并通過分析ROC曲線得知，結(jié)節(jié)直徑為6 mm時CLNM的風(fēng)險增加。

國內(nèi)外學(xué)者[13-14]一致認(rèn)為，微鈣化是超聲診斷TC較為特征性的特征，且其對乳頭狀癌的特異性較高。也有研究[15]指出，微鈣化可作為PTC患者CLNM的獨(dú)立風(fēng)險因素(OR=1.562，95%CI為1.306～1.868)。超聲下微鈣化的出現(xiàn)與砂粒體形成有關(guān)。砂粒體的病理基礎(chǔ)是腫瘤結(jié)節(jié)液化壞死后形成的鈣鹽沉積或是腫瘤結(jié)節(jié)自身分泌糖蛋白、黏多糖等引起鈣化。研究[16]表明，微鈣化在其他惡性腫瘤中較少見，其是TC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特征征象，可預(yù)測TC患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

有研究[17]指出，縱橫比≥1是PTC患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲征象?？v橫比是甲狀腺橫切面上前后徑與橫徑的比值。正常甲狀腺按照人體上下徑方向生長，橫徑大于縱徑?？v橫比≥1，表明結(jié)節(jié)呈現(xiàn)直立生長，使縱徑更大，病灶具有侵襲性。與王曉慶等[18]研究結(jié)果一致。但也有研究[19]顯示，縱橫比與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生CLNM不存在相關(guān)性。爭議出現(xiàn)的原因可能與不同研究所納入的樣本量、結(jié)節(jié)納入標(biāo)準(zhǔn)、超聲特征判讀結(jié)果及機(jī)器型號等有關(guān)。因此，PTMC發(fā)生CLNM與縱橫比的關(guān)系需進(jìn)一步進(jìn)行研究。

相關(guān)研究[20]表明，內(nèi)部血流信號豐富與甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究中，腫瘤內(nèi)部血供豐富是PTMC發(fā)生CLNM的獨(dú)立風(fēng)險因素。分析其原因可能是腫瘤細(xì)胞釋放神經(jīng)因子，促進(jìn)新生血管生成，新生血管豐富，則腫瘤血供豐富，腫瘤生長快，腫瘤惡性幾率大，轉(zhuǎn)移風(fēng)險高。有研究[1]表明，腫瘤內(nèi)部血供豐富，僅能說明PTC內(nèi)血供情況，與是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤與甲狀腺被膜接觸是預(yù)測CLNM的另一個重要因素，發(fā)現(xiàn)腫瘤與被膜接觸的患者更易出現(xiàn)CLNM。此與薛坤等[21]的研究結(jié)果一致。分析原因可能是，腫瘤侵犯、突破甲狀腺被膜，表明腫瘤的侵襲力較強(qiáng)，易侵犯周圍組織，引起血性或淋巴轉(zhuǎn)移。胡磊等[22]研究表明，PTMC是一種親淋巴性腫瘤，且甲狀腺本身含有豐富的淋巴管網(wǎng)，一旦腫瘤突破被膜，則極易發(fā)生CLNM。列線圖也被稱為諾謨圖，其本質(zhì)是將多因素Logistic回歸模型以可視化圖表的形式呈現(xiàn)。其對Logistic回歸模型每個風(fēng)險因素賦以1個具體分值，將每個風(fēng)險因素所得分?jǐn)?shù)相加得總分，從而預(yù)測機(jī)體發(fā)生結(jié)局事件的概率。本研究確立了5個PTMC發(fā)生CLNM的獨(dú)立風(fēng)險因素，并構(gòu)建了一個PTMC患者是否發(fā)生CLNM的列線圖預(yù)測模型。使用ROC曲線得知，列線圖的AUC為0.850，敏感度為75.00%，特異度為85.23%，預(yù)測價值較高。

綜上，基于結(jié)節(jié)直徑5～10 mm、有微鈣化、縱橫比≥1、血流信號豐富及腫瘤與被膜接觸構(gòu)建PTMC患者發(fā)生CLNM的預(yù)測模型具有較好的診斷效能，其可在術(shù)前較準(zhǔn)確預(yù)測CLNM。