谷偉，馮英慧，楊繼雷，趙寶民

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河北 張家口 075000))

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是臨床常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病理變化主要是黑質(zhì)多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元變性壞死[1-2]，目前PD以藥物綜合治療為主[3]。腦蛋白水解物為活性肽類水解物，有營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)神經(jīng)元的作用[4]；丁苯酞是一種常用的腦保護(hù)劑，有抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)、保護(hù)線粒體、抑制細(xì)胞凋亡等神經(jīng)保護(hù)作用[5]。目前兩種藥物在PD患者中均有使用，但二者聯(lián)合使用的報(bào)道較少。本研究旨在探討丁苯酞聯(lián)合腦蛋白水解物治療中晚期PD的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2022年1月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的120例中晚期PD患者為研究對(duì)象，按照治療方案不同分為觀察組與對(duì)照組，每組各60例。觀察組中，男性34例，女性26例；年齡(64.22±7.48)歲；病程(6.85±1.34)年；Hoehn-Yahr分級(jí)：3級(jí)39例，4級(jí)21例；癥狀分型：肌強(qiáng)直型28例，震顫型17例，混合型15例。對(duì)照組中，男性37例，女性23例；年齡(63.57±8.22)歲；病程(6.44±1.48)年；Hoehn-Yahr分級(jí)：3級(jí)42例，4級(jí)18例；癥狀分型：肌強(qiáng)直型27例，震顫型19例，混合型14例。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)癥狀、影像學(xué)等確診為PD[6]；(2)口服多巴胺能藥物>3年，目前療效不佳；(3)年齡40～80歲；(4)Hoehn-Yahr分級(jí)3～4級(jí)(即病情處于中晚期)；(5)無(wú)腦蛋白水解物使用禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)帕金森綜合征；(2)帕金森疊加綜合征；(3)存在精神分裂癥等嚴(yán)重精神類疾??；(4)伴有嚴(yán)重認(rèn)知障礙；(5)患有嚴(yán)重心腦血管疾病；(6)既往有藥物或酒精濫用史；(7)對(duì)丁苯酞氯化鈉注射液中任何成分過(guò)敏；(8)既往有癲癇病史、腦出血或腦部手術(shù)史。

1.2 方法

所有患者均常規(guī)給予多巴絲肼片(上海羅氏制藥)口服，0.125 g/次，3次/d，根據(jù)癥狀適當(dāng)調(diào)整劑量。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用腦蛋白水解物(河北智同生物制藥)30 mg+0.9%生理鹽水100 mL靜脈滴注，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè))100 mL靜脈滴注，2 次/d。療程均為6周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效：參照Webster量表評(píng)分減分情況進(jìn)行療效評(píng)估[7]，包括肌強(qiáng)直、姿勢(shì)、步態(tài)、起坐障礙、震顫、生活自理能力等10個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目計(jì)0～3分，總分30分。其中1～10分為輕度障礙，11～20分為中度障礙，21～30分為重度障礙。顯效：Webster量表評(píng)分降低>60%；有效：30%

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者精神活動(dòng)、情感障礙、日常生活能力及運(yùn)動(dòng)功能比較

治療前，兩組患者UPDRS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ部分評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組兩組患者評(píng)分UPDRS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ部分評(píng)分均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者精神活動(dòng)、情感障礙、日常生活能力及運(yùn)動(dòng)功能比較分)

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者Th17百分比、Treg百分比及Th17/Treg比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者外周血Treg百分比均升高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；外周血Th17百分比和Th17/Treg比值降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組患者M(jìn)DA、8-OHdG、GSH-Px及SOD水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清MDA、8-OHdG水平均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)；血清GSH-Px、SOD水平均升高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例,n(%)]

3 討論

本研究顯示，觀察組患者在聯(lián)合采用丁苯酞氯化鈉注射液與腦蛋白水解物治療后總有效率達(dá)到了95.00%，明顯高于單純給予腦蛋白水解物治療(P<0.05)。腦蛋白水解物是用豬腦白蛋白經(jīng)酶水解后得到的肽制劑，可促進(jìn)腦蛋白質(zhì)合成，降低腦內(nèi)乳酸水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝，改善認(rèn)知功能，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞可發(fā)揮有效保護(hù)作用，使其免于遭受神經(jīng)毒性損害[9]。劉文萍等[10]報(bào)道顯示，腦蛋白水解物能有效提高老年帕金森的臨床療效，并能有效改善患者的生活質(zhì)量。丁苯酞是人工合成的消旋體，結(jié)構(gòu)和左旋芹菜甲素相同，可促進(jìn)腦細(xì)胞鈣離子濃度下降，減少自由基釋放，改善線粒體功能，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[11]。本研究還顯示，治療后觀察組UPDRS中各部分(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)評(píng)分均較對(duì)照組改善更明顯(P<0.05)，表明丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合腦蛋白水解物治療中晚期PD能有效改善患者的精神活動(dòng)和情感障礙，恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能，增強(qiáng)日常生活活動(dòng)能力，進(jìn)而提高治療效果，原因與丁苯酞聯(lián)合腦蛋白水解物具有的調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等作用密切相關(guān)。趙曉陽(yáng)等[12]研究表明，丁苯酞可能通過(guò)上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1蛋白表達(dá)，抑制帕金森模型小鼠神經(jīng)元凋亡與氧化應(yīng)激。此外，周海艷等[13]對(duì)收治的PD患者在初始藥物治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞治療后能有效改善患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。

研究[14]發(fā)現(xiàn)，免疫炎癥反應(yīng)在中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性、壞死中起著重要作用，可能介導(dǎo)了PD的發(fā)病及病情進(jìn)展過(guò)程。大量研究[15]證實(shí)，Th17、Treg細(xì)胞可通過(guò)多途徑參與機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)，Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子IL-6、IL-17等可活化中性粒細(xì)胞，從而介導(dǎo)機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，而Treg細(xì)胞發(fā)揮的是免疫抑制作用。研究[16]表明，PD患者機(jī)體內(nèi)存在Th17/Treg免疫失衡，表現(xiàn)為外周血Treg細(xì)胞表達(dá)下調(diào)，而Th17細(xì)胞表達(dá)增多，Th17/Treg比值升高，原因可能與神經(jīng)炎癥等有關(guān)。PD患者外周血Treg細(xì)胞表達(dá)降低可能與以下因素有關(guān)：(1)PD患者DA能神經(jīng)元變性壞死過(guò)程中可釋放出α-突觸核蛋白，有激活小膠質(zhì)細(xì)胞的作用，膠質(zhì)細(xì)胞激活后可分泌多種炎性介質(zhì)，誘導(dǎo)一氧化氮、前列腺素、自由基等致病介質(zhì)生成，進(jìn)而影響Treg細(xì)胞活性；(2)PD進(jìn)展過(guò)程中，黑質(zhì)DA能神經(jīng)元大量丟失后可造成黑質(zhì)紋狀體D1樣受體功能上調(diào)，使Treg細(xì)胞活性下降，數(shù)目減少，神經(jīng)保護(hù)功能減弱。一項(xiàng)研究[17]表明，PD可致血腦屏障功能障礙，Th17細(xì)胞可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，誘發(fā)神經(jīng)毒性作用，參與PD病情進(jìn)展。Th17細(xì)胞可介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦組織吞噬細(xì)胞激活，引發(fā)炎癥應(yīng)激反應(yīng)，炎性因子大量釋放，抗氧化酶大量消耗，進(jìn)而造成神經(jīng)元損傷[18]。本研究中，治療后兩組患者外周血Treg百分比均升高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，外周血Th17百分比和Th17/Treg比值均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，提示在腦蛋白水解物基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療中晚期PD能更有效地調(diào)節(jié)患者外周血Th17/Treg免疫平衡，從而有利于保護(hù)DA能神經(jīng)元，抑制其變性、壞死，延緩病程進(jìn)展。研究[19]證實(shí)，氧化應(yīng)激反應(yīng)與PD關(guān)系密切。PD發(fā)病過(guò)程中可生成大量的氧自由基，從而引發(fā)神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致中腦黑質(zhì)內(nèi)DA能神經(jīng)元損傷及凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[20]表明，PD小鼠模型黑質(zhì)區(qū)與紋狀體區(qū)有大量脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物堆積。PD患者機(jī)體內(nèi)過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能與線粒體功能障礙有關(guān)，氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙是引起衰老與神經(jīng)退行性變性疾病的重要原因。正常情況下，人體內(nèi)的抗氧化酶足以清除氧自由基，然而當(dāng)線粒體功能出現(xiàn)障礙后，可導(dǎo)致大量氧自由基生成，抗氧化酶合成不足，從而引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。黑質(zhì)DA能神經(jīng)元容易受到氧自由基攻擊進(jìn)而發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，造成線粒體脫氧核糖核酸突變，而線粒體功能障礙反過(guò)來(lái)會(huì)增加PD的患病風(fēng)險(xiǎn)，二者間形成惡性循環(huán)。MDA、8-OHdG、GSH-Px、SOD均是重要的氧化應(yīng)激指標(biāo)。其中MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的分解產(chǎn)物，8-OHdG是DNA氧化損傷的修飾產(chǎn)物，二者均可間接反映組織氧化損傷程度。GSH-Px與SOD均是重要的抗氧化酶，具有清除氧自由基的作用，其水平降低表明體內(nèi)清除氧自由基的能力下降，組織細(xì)胞更易受到氧化應(yīng)激損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清MDA、8-OHdG濃度均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照(P<0.05)；血清GSH-Px、SOD水平均升高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，表明丁苯酞與腦蛋白水解物聯(lián)合使用治療中晚期PD能有效減輕患者機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減少DA能神經(jīng)元損傷，促進(jìn)DA能神經(jīng)元修復(fù)，延緩病情進(jìn)展，可能是丁苯酞聯(lián)合腦蛋白水解物治療中晚期PD的重要機(jī)制之一。

綜上，在腦蛋白水解物基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞治療中晚期PD可安全有效地提高臨床療效，調(diào)節(jié)外周血Th17/Treg免疫平衡，緩解體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，保護(hù)DA能神經(jīng)元，值得臨床推廣應(yīng)用。