張英美 王亞麗 常人瑞 朱仁艷 劉少聰

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽(yáng)712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西咸陽(yáng)712000）

抑郁癥以長(zhǎng)期情緒低落、消沉為主要臨床表現(xiàn)，常伴有焦慮、自卑、對(duì)周圍事物興趣快感降低等癥狀，嚴(yán)重者甚至有自殺傾向，對(duì)工作生活造成嚴(yán)重影響。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球5%的人群患有抑郁癥，其終生患病率可達(dá)10.6%，且近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。目前西醫(yī)常用的抗抑郁藥物以選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭）為主，長(zhǎng)期服用雖能起到一定的抗抑郁作用，但會(huì)產(chǎn)生頭痛頭暈、惡心嘔吐、震顫、焦慮不安等嚴(yán)重不良反應(yīng)，且療效不穩(wěn)定[2]。

柴胡加龍骨牡蠣湯出自張仲景所著《傷寒論·少陽(yáng)篇》[3]：“傷寒八九日，下之胸滿煩驚，小便不利，譫語(yǔ)，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之。”原方由柴胡、半夏、人參、黃芩、龍骨、牡蠣、茯苓、桂枝、大黃、鉛丹、生姜、大棗組成。因鉛丹有毒，現(xiàn)多用磁石、赭石替代[4]。柴胡加龍骨牡蠣湯組方寒熱攻補(bǔ)兼用，可樞利少陽(yáng)氣機(jī)、鎮(zhèn)靜安神，用于治療太陽(yáng)病誤治致邪入少陽(yáng)，表里同病[5]。臨床及藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，柴胡加龍骨牡蠣湯可以通過(guò)多靶點(diǎn)、多層面發(fā)揮抗抑郁作用，現(xiàn)將近年來(lái)柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥的臨床及機(jī)制研究綜述如下。

1 柴胡加龍骨牡蠣湯抗抑郁臨床研究

1.1 減輕負(fù)性情緒 臨床評(píng)判患者焦慮抑郁嚴(yán)重程度多采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、抑郁自評(píng)量表（SDS）及焦慮自評(píng)量表（SAS）評(píng)分。孫萍[6]把80例接受鹽酸度洛西汀治療的抑郁癥患者隨機(jī)分為2組，治療組加用柴胡加龍骨牡蠣湯治療，8周后2組患者HAMD、SDS、SAS評(píng)分均較治療前明顯降低，抑郁癥狀明顯減輕，聯(lián)合治療的患者在抑郁情緒獲得改善的起效時(shí)間及療程方面比單用鹽酸度洛西汀者明顯縮短。丁根蓮等[7]研究發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁患者接受柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合帕羅西汀治療3周后，HAMA、HAMD評(píng)分及健康調(diào)查量表（SF-36）評(píng)分改善程度明顯優(yōu)于單用帕羅西汀治療3周后的患者。李靜等[8]臨床研究發(fā)現(xiàn)，加用柴胡加龍骨牡蠣湯治療的冠心病合并抑郁癥患者的HAMD評(píng)分明顯低于常規(guī)用藥者，且胸悶、胸痛等癥狀亦得到明顯改善，同時(shí)還可降低血清中炎癥遞質(zhì)及血脂水平，提高患者的生活質(zhì)量。張宇靜[9]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合勞拉西泮干預(yù)接受抗腫瘤常規(guī)治療后的抑郁癥患者，HAMD評(píng)分明顯低于單用勞拉西泮干預(yù)的患者，并能減少勞拉西泮導(dǎo)致的不良反應(yīng)，如頭痛、口干、惡心等的發(fā)生率。

1.2 提高睡眠質(zhì)量 武霽舟[10]觀察了48例抑郁癥伴失眠患者在使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療后的第5天、15天及28天時(shí)HAMD中阻滯因子及睡眠因子評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分變化情況，并與使用草酸艾司西酞普蘭治療的患者比較發(fā)現(xiàn)，治療5天后中藥組HAMD中睡眠因子評(píng)分及PSQI評(píng)分均明顯降低，且治療15天及28天后，中藥組上述指標(biāo)均明顯低于西藥組。劉利紅[11]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合帕羅西汀治療產(chǎn)后抑郁效果顯著，與單用帕羅西汀組相比，聯(lián)合治療組在治療2周、4周后患者PSQI評(píng)分及HAMD評(píng)分降低更加明顯，聯(lián)合治療組在治療4周后臨床有效率可達(dá)94.12%，且在治療期間未出現(xiàn)嗜睡、便秘等不良反應(yīng)。王省等[12]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合艾司西酞普蘭治療重度抑郁伴失眠患者，HAMD、PSQI評(píng)分均明顯低于單用艾司西酞普蘭者。

1.3 改善中醫(yī)證候 王桂娟等[13]研究發(fā)現(xiàn)，35例少陽(yáng)郁火型消渴合并郁證的患者通過(guò)運(yùn)用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合糖尿病基礎(chǔ)治療后，中醫(yī)證候評(píng)分及中醫(yī)證候總有效率均明顯優(yōu)于單用糖尿病基礎(chǔ)治療的患者，且聯(lián)合治療在控制血糖水平、改善胰島素抵抗等方面亦有良好的療效。許敏等[14]發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合鹽酸舍曲林治療卒中后抑郁患者4周后，患者煩躁、失眠等中醫(yī)證候評(píng)分及HAMD評(píng)分均明顯降低。陳貽華等[15]亦證實(shí)，運(yùn)用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合帕羅西汀治療后的卒中后抑郁患者，神經(jīng)功能狀況得到明顯改善，偏癱、偏身麻木等中醫(yī)證候評(píng)分及抑郁癥狀評(píng)分均明顯低于單用帕羅西汀治療的患者。

綜上，柴胡加龍骨牡蠣湯不僅能夠降低抑郁癥患者HAMA、HAMD、SDS、SAS、PSQI評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分，還可減少抗抑郁癥西藥用量和減輕藥物副作用[16]。然而，上述研究仍有不足之處，如評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、指標(biāo)不精確，且樣本量較少，缺乏遠(yuǎn)期療效觀察及復(fù)發(fā)情況統(tǒng)計(jì)等。

2 柴胡加龍骨牡蠣湯抗抑郁藥理機(jī)制研究

2.1 提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平 神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺（DA）、5-HT等濃度水平的下降會(huì)誘發(fā)抑郁癥[17]。藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，柴胡的有效成分柴胡皂苷、人參提取物人參皂苷Rg3均可上調(diào)大鼠血清中5-HT含量進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用[18-19]。胡楊[20]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯能下調(diào)慢性溫和不可預(yù)見性應(yīng)激（CUMS）抑郁大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元D2 mRNA濃度及DA蛋白表達(dá)，從而有效改善大鼠活動(dòng)量少、活動(dòng)時(shí)間短及木僵等抑郁樣狀態(tài)。頡彥鵬[21]研究發(fā)現(xiàn)，在柴胡加龍骨牡蠣湯干預(yù)8周后，抑郁大鼠海馬內(nèi)5-HT2AR mRNA和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱα（CaMKⅡα）的表達(dá)顯著增高，并能恢復(fù)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的可塑性。符小航等[22]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合帕羅西汀治療產(chǎn)后抑郁患者，其血清中5-HT水平明顯升高，且明顯高于單用帕羅西汀治療的患者。

2.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）活性降低會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的存活率降低以及突觸可塑性降低，進(jìn)而會(huì)誘發(fā)抑郁癥[23]。慢性應(yīng)激、炎癥等是導(dǎo)致腦內(nèi)NTF水平降低的主要因素，間接引發(fā)抑郁癥[24]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）是組成NTF的一個(gè)重要成分，主要分布于海馬區(qū)，既參與神經(jīng)元的再生，又可塑造突觸，還可結(jié)合酪氨酸激酶受體B（TrkB），進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)通路從而發(fā)揮抗抑郁作用，其相關(guān)信號(hào)有環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等[25]。藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，柴胡加龍骨牡蠣湯中柴胡皂苷a通過(guò)上調(diào)BDNF、p-CREB和B細(xì)胞淋巴瘤-2基因（Bcl-2）受體表達(dá)，降低Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白（Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）受體表達(dá)，進(jìn)而減少海馬神經(jīng)元的凋亡[26]；黃芩苷可通過(guò)BDNF與TrkB結(jié)合，作用于ERK靶點(diǎn)，進(jìn)而激活其下游通路CREB，從而恢復(fù)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及功能，發(fā)揮抗抑郁作用[27]。

2.3 調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)通路 研究表明，柴胡加龍骨牡蠣湯可通過(guò)抑制CUMS大鼠海馬中BDNF/TrkB/CREB信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用[28]，還可減輕2型糖尿病合并抑郁大鼠的抑郁狀態(tài)[29]。這兩項(xiàng)研究亦證實(shí)，柴胡加龍骨牡蠣湯在恢復(fù)海馬錐體細(xì)胞形態(tài)、改善海馬神經(jīng)元可塑性方面有積極作用[28-29]。李凡等[30]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯可通過(guò)p38 MAPK/BDNF/CREB信號(hào)通路阻礙p38 MAPK、CREB磷酸化，并上調(diào)BDNF和突觸相關(guān)蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而改善前額皮層（PFC）突觸可塑性來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用。WANG X等[31]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯的使用劑量即使僅為臨床劑量的一半，小鼠海馬組織中BDNF的水平也能在服用柴胡加龍骨牡蠣湯30 min后和24 h后獲得快速提升，從而迅速起到抗抑郁的作用。張建翱[32]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合帕羅西汀治療可顯著升高患者血清中BDNF及髓過(guò)氧化物酶水平，進(jìn)而改善患者的神經(jīng)功能狀況，發(fā)揮抗抑郁作用。

2.4 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)與抑郁癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[33]。研究表明，炎癥反應(yīng)會(huì)促使免疫細(xì)胞分泌過(guò)量的促炎因子，如白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[34]。藥理研究表明，柴胡皂苷a、人參皂苷Rh2均可調(diào)節(jié)核因子κB（NF-κB）通路，下調(diào)炎癥因子IL-1β、TNF-α水平，并恢復(fù)神經(jīng)元作用[35-36]。激活炎癥小體NOD樣受體蛋白3（NLRP3）被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵，而茯苓中茯苓酸性多糖可以抑制NLRP3炎癥小體通路，降低血清中的炎癥因子水平[37]。研究表明，黃芩苷可激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）/NF-κB/NLRP3信號(hào)通路，減少炎癥反應(yīng)[38]。尚立芝等[39]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯可以阻斷海馬中NLRP3蛋白表達(dá)，減少IL-1β和IL-18的合成與釋放。劉元月[40]亦證實(shí)，柴胡加龍骨牡蠣湯可顯著降低抑郁小鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α含量。汪金濤等[41]臨床研究證實(shí)，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合隔藥灸可明顯降低抑郁癥患者血清IL-6水平，同時(shí)還可升高血清中BDNF及5-HT的水平，且停藥6個(gè)月后，疾病的復(fù)發(fā)率維持在較低水平。

2.5 其他抗抑郁機(jī)制 柴胡加龍骨牡蠣湯抗抑郁作用還與調(diào)節(jié)谷氨酸能系統(tǒng)功能、抑制下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）亢進(jìn)等機(jī)制有關(guān)。秦劭晨等[42]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯通過(guò)調(diào)節(jié)帕金森抑郁癥患者血清中的谷氨酰胺循環(huán)，減少谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺以及胍基乙酸的含量，避免神經(jīng)毒性損害，進(jìn)而緩解患者的抑郁狀態(tài)。WANG X等[43]研究表明，嗅球切除小鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁樣行為，與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑受體（AMPAR）中GluR1受體表達(dá)降低、N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）中NR1、NR2A、NR2B表達(dá)升高有關(guān)，而經(jīng)柴胡加龍骨牡蠣湯灌胃后可逆轉(zhuǎn)這一情況。劉亞鷺等[44]指出，HPA軸亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致卒中后抑郁患者皮質(zhì)醇含量增多，還會(huì)影響神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)，如5-HT、去甲腎上腺素（NE）的合成含量減少，IL-6、IL-18與TNF-α分泌增多。最新研究表明，抑郁癥與遺傳機(jī)制中micro RNAs（miRs）調(diào)控因子靶點(diǎn)有關(guān)[45]。王震[46]發(fā)現(xiàn)，miR-299b-3p_R+5基因中Prkca基因可能會(huì)導(dǎo)致大鼠內(nèi)分泌失調(diào)，從而導(dǎo)致糖尿病合并抑郁癥的發(fā)生，而柴胡加龍骨牡蠣湯可調(diào)節(jié)該基因的異常表達(dá)以發(fā)揮抗抑郁作用。微生物-腦-腸軸失調(diào)亦是抑郁癥研究的新領(lǐng)域，腸道菌群失調(diào)影響腸道肽分泌，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)[47]。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，柴胡加龍骨牡蠣湯通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酸系統(tǒng)、抑制HPA軸亢進(jìn)及調(diào)節(jié)遺傳基因、微生物-腦-腸軸等方面干預(yù)抑郁癥的研究較少。此外，現(xiàn)階段對(duì)柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥的中醫(yī)辨證分型尚不明確，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，缺少對(duì)長(zhǎng)期療效的評(píng)估及復(fù)發(fā)情況研究。未來(lái)可從以上這幾個(gè)方面入手挖掘柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥的新靶點(diǎn)及新層面，改進(jìn)研究方法，探索統(tǒng)一量化評(píng)價(jià)體系的可能性，以期為柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥提供科學(xué)依據(jù)。