楊一帆，王 豆，李 濤，閆詠梅

(1.陜西中醫(yī)藥大學,陜西 咸陽 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

中風后抑郁(Post stroke depression,PSD)是腦卒中最常見的精神性后遺癥，所有卒中后幸存者中有三分之一都會發(fā)生抑郁障礙。抑郁障礙在中風后開始出現(xiàn),并且可能持續(xù)3 年。PSD 導致康復結果變差、生活質量下降、跌倒風險及死亡率更高[1]。大量的臨床和流行病學顯示許多因素會增加罹患PSD的風險，包括老年人、女性、嚴重殘疾和卒中后癡呆。盡管中風和骨折殘疾程度相當，但中風病人的抑郁癥發(fā)病率明顯高于骨科患者，因為中風病會引起腦內神經遞質和神經細胞因子等生物學機制的改變[2]。研究發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁的出現(xiàn)會加重卒中的神經系統(tǒng)改變，對機體的免疫產生一定的抑制作用，增加疼痛敏感性，嚴重影響了中風患者的預后和轉歸[3]。目前針對該病的治療多采用西醫(yī)抗抑郁藥干預，但是治療效果不佳，并且患者長期服藥出現(xiàn)惡心、頭痛等不良反應，以及會增加心腦血管、神經系統(tǒng)疾病的患病率[4]。因此，安全有效的治療顯得尤為重要，循證數(shù)據表明，中醫(yī)藥具有因時治宜、多靶點、個體化的特點，在治療中風后抑郁有著顯著的優(yōu)勢。

1 中醫(yī)病因病機認識

卒中后抑郁在傳統(tǒng)醫(yī)學中尚無與其相對應的病名,中醫(yī)將其歸入中風、郁證的范疇。張介賓《景岳全書》對郁證的分類為“怒郁”“思郁”“憂郁”，并指出“因病而郁”和“因郁而病”的不同。國醫(yī)大師張學文認為 PSD 患者為因病致郁,中風患者顱腦損傷,損絡傷經、絡破血溢,侵犯腦神,元神被痰瘀所蒙擾者,氣機不暢,痰氣膠著可見郁證[5]。梁國隆等[6]認為中風后患者因出現(xiàn)半身不遂、口舌斜、言語顛錯、肌膚麻木等癥,患者情緒異常波動,因憂思過度以傷脾,脾氣郁結而不升,思則氣結,則生痰,致痰氣互結;心主血,脾統(tǒng)血,心脾氣血充足是情志活動正常的保障,中風后患者喜怒無常,終心脾兩虛。周亞濱以“胸滿煩驚”為首要辨證點，總結PSD的病機為肝郁脾虛，病位在肝脾，又與心膽腎密切相關[7]。劉金榜[8]認為PSD患者，年事已高，肝腎虧虛為本，痰濁瘀阻為標。腎是五臟六腑之根本，“腎藏精，精舍志”，腎精不足，髓海不養(yǎng)，出現(xiàn)抑郁癡呆。臨床上可根據中風發(fā)展將PSD從病機傳變角度分為急性期、恢復期、后遺癥三期。初期病位責之于肝，多實證，此時肝失疏泄，郁滯尚淺；中期病涉心、脾，證多虛實摻雜，此期心脾氣虛、且伴隨痰、濕、瘀等病理產物內聚；末期病性多虛，以肝腎不足為主，病涉五臟，從而表現(xiàn)出多種臨床癥狀。馮方俊教授提出對卒中后抑郁應因時治宜，通過臟腑經絡辨證、陰陽虛實辨證、病理產物及出現(xiàn)的癥狀不同，而采取分期的治療方法[9]。在長期的臨床療效觀察發(fā)現(xiàn)，分期而治的有效性，依存性，安全性較為突出，可廣泛普及應用這一原則。

2 臨床分期論治

2.1 急性期——發(fā)于中風，多因夾雜 中風病發(fā)突然,起病急驟。古人形容“如矢石之中的,若暴風之急速”。臨床癥見多樣，可出現(xiàn)神識不清、半身不遂、口唇不利、身體麻木重著、認知損害、軀體不適等癥。中風后兩周處于急性期，患者此期同側海馬和雙側下丘腦的紋狀體代謝中樞連接減少，大腦新陳代謝異常[10]。臨床研究表明患者對突如其來的身體機能以及家庭狀況的變化有較大的情緒波動,肝郁難舒,陽氣不升,氣滯津停,五志不和而情志郁。臨床常表現(xiàn)為精神的改變，郁郁寡歡,胸悶脅脹,易怒善哭,愁眉苦臉不見喜樂,擅嘆息,甚則敏感多疑、消沉失落、有生不如死之感等;若氣郁日久,郁而化火、耗傷陰液,灼津為痰,易有心煩急躁、舌痛、溲赤、胃熱口臭、口苦、咽干、便秘等?！秲冉洝费浴澳居暨_之”,肝喜條達而惡抑郁，治應順其疏散之性,行其郁結之氣?！毒霸廊珪分刑岢霾窈韪紊⒖芍委熌居?方中柴胡疏肝行氣以解郁,香附、川芎理氣以暢情志；陳皮、枳殼破氣除滯；芍藥、甘草養(yǎng)血而柔肝,全方共奏養(yǎng)血疏肝行氣之效,使肝郁疏而諸證除。 研究表明[11]柴胡可通過減輕肝細胞氧化和炎癥應激,并抑制肝纖維化，減少小鼠T淋巴細胞中IL-6、TNF-α和 IFN-γ的表達,調節(jié)人體內外氣機,使肝氣得舒,陽氣則升。陳皮可通過增加大腦皮層和海馬區(qū)的腦源性神經營養(yǎng)因子BDNF達到保護神經活性的作用[12]。Choi等[13]研究表明川芎、香附可通過抑制 HPA 軸亢進、血清皮質酮和Caspase-3的表達,結果表明可改善CUMS抑郁模型小鼠的焦慮抑郁癥狀。芍藥苷對脂多糖誘導的小鼠急性腦損傷具有保護作用,使張力開始下降,可起到柔肝舒筋作用[14]。現(xiàn)代學者運用逍遙散加減治療 PSD,不僅能有效緩解患者情緒及軀體癥狀,并且會促進患者神經功能的恢復[15]。方建等[16]采用舒肝解郁膠囊治療可通過增加患者血清多巴胺和5-羥色胺含量來改善患者情緒。且有研究表明疏肝解郁法可減低患者同型半胱氨酸水平,減輕西藥的不良反應[17]。

2.2 恢復期——針藥并用，虛實同調 卒中多變,初病傷氣,久病及血,化熱耗陰，病程日久則虛實夾雜。卒中兩周后至半年期間病情相對平穩(wěn)為恢復期。臨床研究表明此期抑郁、焦慮的發(fā)生率最高,這可能與患者的心理反應有關,因為患者由正常生活狀態(tài)突然變?yōu)樯顭o法自理、無法回歸家庭及社會的狀態(tài),極大多數(shù)患者難以接受因而產生強烈的心理負罪感,慢慢會變得郁郁寡歡、焦躁不安[18]。此期病位多在心、脾,病性屬虛實夾雜。若脾氣旺,運化足,氣血充盈達清竅,則思維敏、頭腦清;卒中病人過度憂慮、緊張等可致木郁乘土,脾氣郁結,久則傷正,腦髓失養(yǎng),氣滯不行阻心脈,則出現(xiàn)不寐健忘、神疲抑郁等情志方面的不適癥狀。唐勇等[19]認為PSD的發(fā)病與心關系最為密切。《類經》言:“情志之傷,雖五臟各有所屬,然求其所由,則無不從心而發(fā)”。基礎研究證實養(yǎng)心安神法通過調節(jié)神經-內分泌-免疫系統(tǒng)來影響抑郁動物的行為[20]。患者急性期長期臥床,導致脾胃運化失常,正氣不足,水濕不化,停于體內則成濕;肝氣不舒,在體內郁而化熱,火煉液灼津則為痰,痰凝氣阻而血瘀。有形實邪留于體內,致使肝膽氣機失暢,痰濕、瘀血等內阻而致情志異常。李磊等[21]認為PSD患者七情傷,心不寧,神不安也。心為君主之官,當心血不足時,君主失職,神明表達異常,情緒或喜或悲,反復無常。臨床研究表明經歸脾湯治療后 NIHSS 評分、ADL 評分、PSQI評分、HAMD 評分及 SAS 評分改善均明顯優(yōu)于對照組,可改善神經功能缺損癥狀,促進患者肢體功能恢復，改善抑郁狀態(tài),降低不良反應發(fā)生,值得臨床借鑒參考。該方中人參、黃芪、當歸、龍眼肉補血養(yǎng)心寧神;酸棗仁、遠志均有安神之效;木香調氣醒脾以防補藥滋膩滯脾胃;柴胡透達疏肝以解郁;白芍養(yǎng)血柔肝;郁金行氣解郁;川芎活血化瘀;陳皮理氣健脾;薏苡仁祛濕健脾;甘草調和諸藥，共奏健脾益氣、養(yǎng)心安神的功效。現(xiàn)代研究表明[22]歸脾湯對慢性習得性無助模型Balb/c小鼠抑郁伴氣虛模主要是通過影響腸道菌群改善其證候,且較西藥氟西汀、中藥越鞠丸有更持續(xù)的藥效。蔡曉靜[23]自擬化濁開竅方，認為卒中后患者肝風內動,氣血逆亂,引動伏痰,上蒙清竅,腦竅內閉而生郁。臨床試驗證明該方可通過抑制 HPA軸的亢進或增加海馬BDNF含量來達到改善HAMD療效指數(shù),降低頭暈、惡心嘔吐、多汗等西醫(yī)不良反應，提高治療有效率[24]。楊利等[25]PSD 患者毒瘀多為病因及病理因素,瘀亦為積聚形成的主要病理產物和關鍵的病因病機。張彥利[26]將 60 例中風后抑郁患者隨機分為兩組,給以常規(guī)治療,治療組在此基礎上加用針灸聯(lián)合血府逐瘀湯,血府逐瘀湯聯(lián)合針灸治療可以明顯改善神經功能恢復。Kwakkel等[27]研究表明中風患者在10周內絕大多數(shù)運動可恢復，且有大量的薈萃分析表明在此期間針灸治療效果遠大于僅用藥物。從現(xiàn)有證據來看,中藥聯(lián)合針刺可能對康復期中風患者整體神經功能缺損和某些特定的神經功能障礙有較為顯著改善作用[28]。

2.3 后遺癥期——心理疏導，補虛調志 中風后遺癥是指發(fā)病半年后,經治療仍留有口舌歪斜、吞咽困難,偏身感覺障礙及偏癱步態(tài)等癥狀,其中 2/3 中風后遺癥期患者生活不能自理。在研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性抑郁1年,在5年的隨訪中生活質量評分較差。臨床醫(yī)生有必要針對中風后持續(xù)抑郁的患者制定治療策略[29]。PSD發(fā)病后期病位多在肝、腎,以虛為本。中風患者病程后期雖有虛，但不盡相同，分別為肝腎、脾腎、心神虧虛、氣血陰陽虛之分。而究其根本,腎虛乃中風諸虛之本?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分幸阅I氣盛衰表明人體的生老壯弱,中風發(fā)病多發(fā)于 “六七”“六八”之后,而人體增齡之虛,始于腎。腎虛不僅是中風諸虛之本,亦是中風諸標(風、火、痰、瘀)之本。大多研究者認為中風患者多為中高齡人群,因年老體弱、勞累耗傷等,易致腎精不足，髓海失養(yǎng),故出現(xiàn)頭木、健忘等癥;肝腎同源,腎精不足宜滋補肝腎;腎氣虧虛宜固,治療應攝納真陰、固護元氣[30]。何聰睿等[31]將中風遺留偏癱功能障礙分期分為軟癱和痙攣兩種異常活動模式?；颊吣I津液不足，腎水不能滋養(yǎng)肝木，則出現(xiàn)筋脈強直，或肝腎不足,血氣虧虛,無法濡養(yǎng)筋脈，出現(xiàn)痿廢不用。黃慶嘉[32]認為 PSD 后期多為腎虛肝郁,自擬益腎解郁方。臨床試驗益腎解郁方聯(lián)合氟西汀在改善 PSD 近、遠期中醫(yī)證候、抑郁癥狀,促進受損神經系統(tǒng)功能恢復等方面值得肯定。石建爽[33]運用健腦安神顆粒治療心腎不交型 PSD 效果顯著，不良反應少、安全性高。 王清任認為PSD 為氣虛致血瘀，用補陽還五湯來治療本病。本方黃芪為君,重在補氣，氣盛則血行，瘀除則絡通；當歸尾通絡、補血活血為臣藥；赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍通絡活血祛瘀為佐藥。藥理學研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷Ⅳ是從黃芪中純化的活性成分,具有抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。動物研究表明黃芪甲苷顯著降低了TNF-α、IL-1β、P-NF-κB、NLRP3 和海馬中的 Caspase-1p20的水平,增加了PPARγ表達和GSK3β的磷酸化,可抑制慢性束縛性抑郁小鼠模型中神經炎癥而產生抗抑郁作用[34]。陳文憲[35]用Mate分析系統(tǒng)評價了同常規(guī)治療組相比,補陽還五湯加減治療組在卒中后抑郁根據漢密爾頓抑郁量表評分獲得的愈顯率方面優(yōu)于常規(guī)治療組。部分動物實驗研究證明補陽還五湯可通過抑制 Cyclin D1、Cdk2 的表達來減少缺血后神經細胞的損傷且促進 PSD 大鼠神經功能的恢復,提高大鼠對外界的探索活動及獎勵刺激的興趣[36]。王曉璐[37]選取 70 例腦卒中患者,通過配合心理康復治療,所有患者的病情均有了明顯的改善。在此期間更要注重病人心理改變,患者會對未來失去希望,無法改變現(xiàn)狀,因此心理治療對該期病人的的生活質量起著非常重要的作用。

3 小 結

綜上，卒中患者多因臟腑功能衰退，五臟失其所主，致使情志失司。根據其影響的臟腑及損耗氣血陰陽的不同，從病機傳變角度形成了五臟的不同病變。其中肝郁、脾虛貫徹疾病發(fā)展的始終；痰、濕、瘀交織為病變的重要環(huán)節(jié)，故致郁結難消，心神受擾、腦失所養(yǎng)、魂不守舍。另因五臟主五神，五臟之生克乘侮調節(jié)情志，因此在治療不同分期的郁證時應兼顧他臟，辨證施治，如“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，在治療郁證初期時，在從肝論治的同時應兼顧脾。 盡管目前對卒中后抑郁的辨證論治方面認知與治療初見成效，但卒中后抑郁的病因病機錯綜復雜，且證型較多，難以統(tǒng)一；有關中醫(yī)藥治療卒中后抑郁的臨床試驗多位小樣本研究，缺乏大數(shù)據的支持，導致其對臨床治療的指導缺乏規(guī)范化的統(tǒng)一。臨床醫(yī)生應重視PSD為“因病致郁”，治療不應忽視卒中問題，肢體功能的恢復會改善患者情緒。針對以上問題，未來臨床應多從卒中分期變化來辨郁癥，加強本病的病因病機研究；嚴格按照循證醫(yī)學規(guī)范進行系統(tǒng)性臨床研究，同時運用現(xiàn)代生物學技術方法開展中藥藥理學研究；在綜合治療中發(fā)揮中醫(yī)特色，以期取得最佳的治療效果，為中醫(yī)藥防治卒中后抑郁奠定基礎。