牛春燕 石永強(qiáng) 陳躍

南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科（南京 211200）

非酒精性脂肪肝疾?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）目前影響全球多達(dá)20 億人［1］。NAFLD與代謝、肝臟、心血管和腫瘤有關(guān)，為醫(yī)療保健系統(tǒng)和社會(huì)帶來(lái)了巨大的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。迄今為止，歐洲藥品管理局和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）均未批準(zhǔn)任何藥物用于NAFLD。近年來(lái)基于代謝、炎癥或纖維化、激素的NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的經(jīng)典治療靶點(diǎn)主要包括靶向核激素受體的小分子和靶向細(xì)胞表面受體的大分子（肽和蛋白質(zhì)）逐漸引起關(guān)注。本文旨在回顧有關(guān)該疾病主要藥理學(xué)靶點(diǎn)的最新數(shù)據(jù)，總結(jié)新研究藥物和目前已上市藥物的臨床證據(jù)和最新進(jìn)展。

1 膽汁酸代謝調(diào)節(jié)劑

NAFLD 患者的膽汁酸信號(hào)傳導(dǎo)和代謝以及膽汁酸（BA）穩(wěn)態(tài)被破壞。核受體（NRs）控制涉及BA 代謝、炎癥、細(xì)胞增殖和組織修復(fù)（包括纖維化）的廣譜基因，包括FXR 及激動(dòng)劑、PPAR 和甲狀腺激素受體（THR）激動(dòng)劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）19/21 及其類似物等正在成為治療代謝紊亂和肝纖維化的極具潛力的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)［2-4］。奧貝膽酸（OCA）是一種選擇性FXR 激動(dòng)劑，參與多個(gè)靶基因、細(xì)胞色素和酶的多種途徑，調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝，減少肝纖維化和炎癥，用于治療NASH。正在臨床前期研究中的其他FXR 激動(dòng)劑包 括MET409、Tropifexor（LJN452）、cilofexor（GS-9674）、vonafexor（EYP001）和TERN-101［5］。選擇性PPARα 激動(dòng)劑培馬貝特可能對(duì)NASH 有作用，雙重PPARα/γ 激動(dòng)劑Saroglitazar（Lipaglyn?）在印度被批準(zhǔn)用于治療T2DM 和硬化前NASH；三聯(lián)PPAR α/γ/δ 激動(dòng)劑組lanifibranor（IVA337）顯示降低硬化前期、高活動(dòng)性NASH 患者的肝酶水平和活動(dòng)性纖維化評(píng)分［6］，評(píng)估lanifibranor 在NAFLD和T2DM以及NASH引起的晚期纖維化中的療效的試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT03459079、NCT04849728）。肝臟選擇性和THR-β 選擇性激動(dòng)劑（瑞美替羅和VK2809）顯示出降低肝臟脂肪和抗纖維化作用。擬甲狀腺藥物ASC-41、ALG-055099 和TERN-501可能具有更好的選擇性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。FGF家族顯示出了顯著臨床療效，具有機(jī)制優(yōu)勢(shì)。FGF19 類似物Aldafermin（NGM282）可能對(duì)NASH消退具有潛在作用。當(dāng)前的FGF21 類似物包括efruxifermin（AKR-001）、BIO89-100、NN9500、BFKB8488A、MK-3655、pegbelfermin（BMS-986036）、AKR-001（efruxifermin）和GLP-1-Fc-FGF21 D1。

2 脂肪生成抑制劑

乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）是一種多亞基酶復(fù)合物，可催化乙酰輔酶A（CoA）的不可逆羧化生成丙二酰輔酶A，經(jīng)過(guò)一系列生化過(guò)程生成甘油三酯（TAG）。ACC、脂肪酸合酶（FASN）、硬脂酰輔酶A 去飽和酶1（SCD1）和甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶（DGAT）催化脂肪從頭生成的限速步驟，可能是治療NAFLD 的潛在靶點(diǎn)［7］，這些靶點(diǎn)的抑制劑（Ervogastat、ION224、PF-07202954、VK1430、SNP-610 和SNP-630）正在研究中。ω-3 多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFA）會(huì)導(dǎo)致參與肝糖酵解和從頭脂肪生成的關(guān)鍵酶的轉(zhuǎn)錄抑制，如ACC、FASN 和L-丙酮酸激酶［8］，相關(guān)制劑有Epeleuton、Icosabutate（NST-4016）等［9］。

3 纖維生成抑制劑

3.1 巨噬細(xì)胞趨化因子 巨噬細(xì)胞是各類肝損傷及NASH 的重要參與者。雙重CCR2/CCR5 趨化因子受體拮抗劑Cenicriviroc（CVC）能夠阻斷巨噬細(xì)胞和HSC 上的CCR2/5，目前被開發(fā)為NASH 和其他適應(yīng)證的抗炎/抗纖維化治療［10］。

3.2 半乳糖凝集素（Galectin）拮抗劑 半乳凝素在纖維發(fā)生、細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、再生和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮多種重要作用［11］。Galectin-1/3 是HSC 增殖、遷移和活化，以及隨后的肝炎、纖維化、肝硬化和HCC 進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并上調(diào)某些促纖維化細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）33 的表達(dá)。GM-CT-01 和belapectin（GRMD-02）對(duì)Galectin-1/3 具有高親和力，可促進(jìn)門靜脈炎癥、HCB、肝纖維化和肝硬化的消退，并降低門靜脈壓力；GB1211 是一種口服小分子選擇性Galectin-3 拮抗劑，在臨床前纖維化模型中顯示有效。

3.3 Toll 樣受體4（TLR4）拮抗劑 TLR4 激活導(dǎo)致NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶和干擾素調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)途徑的激活，以及隨后的炎癥細(xì)胞因子和干擾素的產(chǎn)生。TLR4刺激HSC 的粘附分子表達(dá)和趨化因子分泌，從而誘導(dǎo)Kupffer 細(xì)胞遷移和肝外單核細(xì)胞募集到肝臟中。TLR4 還下調(diào)Bambi 蛋白（一種內(nèi)源性TGFβ 受體抑制劑）的HSC 表達(dá)，從而驅(qū)動(dòng)促纖維化TGFβ 信號(hào)傳導(dǎo)。此外，TLR4 可以抑制miR-29 的表達(dá)并增加HSC 中纖連蛋白的產(chǎn)生，進(jìn)一步增強(qiáng)HSC 的活化和遷移。臨床2 期RCT 正在研究JKB-122 是否可以改善NASH 引起的肝纖維化。eritoran（一種合成的細(xì)菌脂質(zhì)類似物）可顯著降低肝損傷小鼠的ALT 水平、小葉炎癥、肝內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肝纖維化［12］。

3.4 賴氨酰氧化酶樣2（LOXL2）抑制劑 LOXL2通過(guò)膠原交聯(lián)促進(jìn)纖維化，NASH 患者LOXL2 血清水平升高與更晚期的纖維化和門靜脈高壓的嚴(yán)重程度相關(guān)。Simtuzumab 是首批LOXL2 靶向抑制候選藥物之一，2b 期試驗(yàn)顯示對(duì)肝纖維化和/或NASH 相關(guān)代償性肝硬化有效。其他顯示有效的藥物包括PXS-5153A（一種雙重LOXL2/LOXL3 抑制劑）、PXS-5382A 及GB2064［13］。

3.5 Autotaxin（ATX）抑制劑 ATX 是一種糖蛋白酶，可將膜衍生的溶血磷脂轉(zhuǎn)化為溶血磷脂酸（LPA）。反過(guò)來(lái)，LPA 作為一種多模式信號(hào)分子并引起細(xì)胞骨架重塑，改變細(xì)胞增殖和遷移，并促進(jìn)纖維化和炎癥反應(yīng)。吲哚衍生物PAT-505對(duì)autotaxin/LPA 信號(hào)傳導(dǎo)的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制而顯著改善NASH 小鼠肝纖維化。小分子ATX 抑制劑TJC0265 和TJC0316 為前體，目前正在進(jìn)行優(yōu)化和初步體內(nèi)研究［14］。

4 葡萄糖代謝調(diào)節(jié)劑

4.1 線粒體丙酮酸載體（MPC）抑制劑 吡格列酮和其他噻唑烷二酮與MPC 相互作用可抑制丙酮酸被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體基質(zhì)中。Azemiglitazone（MSDK-0602K）可降低NASH/纖維化患者的肝酶水平，具有較好安全性。PXL065 是吡格列酮的氘穩(wěn)定R異構(gòu)體，副作用較PPARγ 激動(dòng)劑?。?5］，目前正在2 期RCT（NCT04321343）評(píng)估中。

4.2 腸促胰島素類似物 主要包括胰高血糖素樣肽1（GLP1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。肝臟GLP1R 可刺激FA β-氧化，抑制促纖維化信號(hào)通路，并通過(guò)間接降低CRP、促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生來(lái)發(fā)揮抗炎作用［16］。semaglutide 是唯一一種正在開發(fā)用于治療非糖尿病患者NASH 的GLP1R 激動(dòng)劑［17］。其他具有抗纖維化前景的同類藥物有：艾塞那肽、利西拉肽、利拉魯肽［18］和度拉魯肽。顯示對(duì)NASH 有效且在臨床前期試驗(yàn)研究中的GIP 激動(dòng)劑/類似物有Tirzepatide（LY3298176，一種合成的可注射雙GLP1/GIP 肽激動(dòng)劑）、Oxyntomodulin、Cotadutide（MEDI0382）、Efinopegdutide（HM12525A，MK-6024）、pemvidutide（ALT-801）、danuglipron（PF-06882961）、BI 456906 和HM14320。新型三重GLP1R/GCGR/GIPR 激動(dòng)劑HM15211 可顯著減少小鼠的肝臟脂肪變性、纖維化和炎癥［19］。新型融合蛋白GLP-1-Fc-FGF21 D1 改善T2DM 和肥胖的小鼠肝功能、血清和肝臟脂質(zhì)譜，并可降低體重和NAS 評(píng)分［20］。DPP4 抑制劑西格列汀、維格列汀、沙格列汀、omarigliptin 和特力列汀顯示可改善NAFLD 的某些標(biāo)志物，依格列汀、阿格列汀［21］、曲格列汀、吉格列汀和利格列汀在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示有效，有待于臨床研究驗(yàn)證。最新證據(jù)表明，鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）2/1 抑制劑可抑制瘦素、升高脂聯(lián)素水平，抑制HSC 活化和纖維化，防止Kupffer 細(xì)胞的激活和相關(guān)的炎癥過(guò)程［22-23］。FXR 與抗糖尿病藥物（如GLP-1 RA、SGLT2 抑制劑）或抗炎藥物（如CVC）聯(lián)合使用正在被探索應(yīng)用于NASH 的治療［24］。雙重GLP-1/胰高血糖素受體或GLP-1/GIP 激動(dòng)劑、三聯(lián)劑應(yīng)用于NASH 有望提高靶器官的功效，同時(shí)減輕副作用［25］。

5 其他潛在的靶向開發(fā)藥物

5.1 益生菌 NAFLD 的發(fā)病機(jī)制與腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)以及擬桿菌門和厚壁菌門之間的失衡密切相關(guān)，從而導(dǎo)致腸道衍生代謝物和內(nèi)毒素產(chǎn)生［26］。益生菌可改善胰島素敏感性、降低肝內(nèi)脂肪含量并挽救受損的肝功能，具有抗脂肪變、抗炎和抗纖維化特性，總體改善NAFLD 的臨床結(jié)果［27］。

5.2 間充質(zhì)干細(xì)胞 HepaStem?是一種同種異體干細(xì)胞產(chǎn)品，包含人類成人肝源性祖細(xì)胞，從健康供體獲得的HepaStem?細(xì)胞有望調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)并抑制HSC 活化，從而減少肝纖維化［28］。

5.3 假性脂肪酸 Bempedoic 在美國(guó)和歐盟被批準(zhǔn)作為單一療法和與依折麥布的固定劑量組合用于治療高膽固醇血癥，可顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)NASH 小鼠的肝酶水平、肝臟TAG 積累、促炎和促纖維化基因表達(dá)。Gemcabene（PD-72953）可下調(diào)NASH/HCC 小鼠促炎、脂肪生成和促纖維化標(biāo)志物表達(dá)［29］。

5.4 替沙莫林 Tesamorelin（TH9507）是一種生長(zhǎng)激素（GH）釋放激素類似物，與天然GH 相比，可通過(guò)增加內(nèi)源性GH 水平來(lái)刺激脂肪分解，降低肝臟脂肪含量［30］。

5.5 小檗堿熊去氧膽酸鹽 Berberine ursodeoxycholate（BUDCA，HTD1801）是異喹啉生物堿小檗堿和熊去氧膽酸（UDCA）的離子鹽。小檗堿可顯著改善NAFLD 的肝功能、血脂譜和血糖水平。正在開發(fā)用于T2DM 合并NASH 患者的2 期RCT 中。

5.6 硝唑尼特 Nitazoxanide（Alinia?）是一種有效的AMPK 激活劑和HSC 激活抑制劑。硝唑尼特（100 mg/kg/d）可減輕小鼠血脂異常、肝脂肪變性、纖維化、炎癥和HCB，與泛PPAR 激動(dòng)劑elafibranor有協(xié)同作用［31］。

5.7 吡非尼酮（Esbriet?） 吡非尼酮是一種吡啶衍生物，具有抗纖維化、抗炎和抗氧化特性，其確切機(jī)制仍不清楚。吡非尼酮可減少肝臟纖連蛋白、TGFβ、膠原蛋白的產(chǎn)生并減弱纖維化、肝細(xì)胞壞死和壞死性炎癥，顯著降低轉(zhuǎn)氨酶水平、氧化應(yīng)激水平和NAFLD 晚期肝纖維化［32］。

5.8 其他具有潛在治療價(jià)值的藥物 其他在NAFLD 中具有潛在治療價(jià)值的研究性藥物包括抗白細(xì)胞三烯藥物、GPCR 調(diào)節(jié)劑、抗IL mAB、IL22 軸調(diào)節(jié)劑、嘌呤能受體激動(dòng)劑、抗氧化劑、反義寡核苷酸、多靶點(diǎn)表觀遺傳調(diào)節(jié)因子等等［5］。sirtuins 是一個(gè)高度保守的組蛋白和蛋白質(zhì)脫乙酰酶家族，Sirtuin 1（SIRT1）、SIRT1/NF-κB 軸、SIRT3和SIRT4 在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝、控制氧化應(yīng)激和介導(dǎo)NAFLD 和酒精性脂肪肝疾病的慢性炎癥和纖維化中發(fā)揮重要作用［33］。

6 未來(lái)研究方向

近年來(lái)涌現(xiàn)出大量的探索性靶點(diǎn)治療藥物，為NAFLD 的治療帶來(lái)了希望。鑒于NAFLD 異常復(fù)雜的病理生理學(xué)和異質(zhì)性，NAFLD 的治療研究還有很長(zhǎng)的路要走。涉及多靶點(diǎn)聯(lián)合、針對(duì)疾病不同階段和不同風(fēng)險(xiǎn)分層以及個(gè)體化的治療策略將是未來(lái)研究方向。這些針對(duì)NASH 及其代謝并發(fā)癥的候選藥物在臨床前期試驗(yàn)中顯示出較為理想的前景，但能否經(jīng)歷更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)，以及它們?cè)谡鎸?shí)世界患者群體中的作用如何仍然存在挑戰(zhàn)。