李士銀 金夢(mèng)祝 殷文浩

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽蚌埠 233030；2.嘉興市第一醫(yī)院皮膚科，浙江嘉興 314001

銀屑病是一種T 細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，目前病因尚未明確，可能與遺傳、免疫、環(huán)境等因素相關(guān)。銀屑病不僅是一種皮膚病，還是一種系統(tǒng)性疾病。銀屑病常伴發(fā)代謝性疾病、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、炎癥性腸病及抑郁癥等。本文針對(duì)銀屑病與代謝性疾病在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及治療方面的聯(lián)系進(jìn)行論述。

1 概述

越來越多的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)銀屑病與代謝性疾病具有相關(guān)性，代謝性疾病可以是銀屑病的發(fā)病基礎(chǔ)，銀屑病也可導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)生，但兩種疾病的共同病理生理機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為銀屑病與代謝性疾病存在共同的遺傳基因，發(fā)病機(jī)制中也有共同的免疫因素參與，共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)可能對(duì)銀屑病與代謝性疾病的治療產(chǎn)生一些潛在影響。當(dāng)兩種疾病共患時(shí)，根據(jù)其病情選擇合理的治療方案，進(jìn)而預(yù)防銀屑病的進(jìn)展及惡化。

2 銀屑病與代謝性疾病

2.1 銀屑病與2 型糖尿病

孔澤琳等[1]的回顧性研究顯示，銀屑病患者中2型糖尿病的發(fā)病率（28.77%）顯著高于正常人群（8.97%）。Wan等[2]的前瞻性隊(duì)列研究顯示，隨訪4 年發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中 2 型糖尿病的發(fā)病率為3.44%，對(duì)照組為2.44%，銀屑病患者發(fā)生2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)與銀屑病嚴(yán)重程度相關(guān)，中度和重度銀屑病組的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）分別為1.21 和1.64。

研究顯示，銀屑病患者體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α、TNF-α)、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1 及IL-6 等炎癥因子可以促進(jìn)胰島素抵抗及誘導(dǎo)β 細(xì)胞調(diào)亡，導(dǎo)致血糖水平升高；瘦素、脂聯(lián)素和網(wǎng)膜素等脂肪因子不僅增加胰島素的敏感性，還具有調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的功能，使TNF-α、IL-6分泌增加，從而加劇銀屑病的炎癥[3]。

目前許多研究關(guān)注于如何同時(shí)改善銀屑病與2型糖尿病。TNF-α 抑制劑可通過影響胰島素受體和炎癥因子或脂肪因子之間信號(hào)通路的相互作用改善胰島素抵抗[4]，是治療銀屑病合并2 型糖尿病的有效選擇。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一種主要由腸道L 細(xì)胞分泌的腸促胰島素激素，通過增加胰島素分泌抑制胰高血糖素分泌，達(dá)到降血糖的作用，已被用于2 型糖尿病治療。有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1 類似物可有效改善2 型糖尿病患者的銀屑病皮損，主要機(jī)制可能與其通過激活 AMP依賴的蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphateactivated protein kinase，AMPK）而抑制細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞遷移，破壞角質(zhì)形成細(xì)胞炎癥信號(hào)，降低炎癥反應(yīng)有關(guān)[5]。

2.2 銀屑病與血脂異常

Lin等[6]分析美國2007—2016 年全國門診醫(yī)療調(diào)查顯示，銀屑病患者總膽固醇（total cholesterol，TCH）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和甘油三酯（triglyceride，TG）升高的患病率分別為42.6%、85.6%和40.9%，健康對(duì)照組則分別為30.3%、83.5%和31.9%，TCH、LDL 與銀屑病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而TG 與銀屑病疾病嚴(yán)重程度未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。

Hernández-Collazo等[7]發(fā)現(xiàn)，PON1 基因rs662（A＞G）和rs854560（A＞T）多態(tài)性與銀屑病的易感性和血脂水平變化有關(guān)。TNF-α、IL-1、IL-6 等炎癥因子可刺激LDL 的產(chǎn)生，抑制高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）的生成，導(dǎo)致脂肪酸和膽固醇含量增加。氧化修飾低密度脂蛋白（oxidatively modified low density lipoprotein，ox-LDL）是LDL 內(nèi)脂肪酸發(fā)生過氧化反應(yīng)的化學(xué)修飾產(chǎn)物，其不僅促使溶酶體中膽固醇累積，還誘導(dǎo)IL-23 的表達(dá)，ox-LDL 濃度升高與銀屑病皮損的嚴(yán)重程度相關(guān)[8]。研究發(fā)現(xiàn)IL-17A 信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞和銀屑病皮膚中膽固醇水平的影響，IL-17A 通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌趨化因子、促炎細(xì)胞因子和抗菌肽，在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究表明，膽固醇和脂肪酸的合成受SREBP 轉(zhuǎn)錄因子家族的調(diào)控，而IL-17A 刺激角質(zhì)形成細(xì)胞中SREBP 轉(zhuǎn)錄因子及其下游基因HMGCR、FASN 和ACACA 的表達(dá)，提高細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平升高可能會(huì)影響血液膽固醇水平，這一機(jī)制可能解釋了銀屑病與血脂異常的相關(guān)性[9]。

研究顯示，蘇金單抗對(duì)脂質(zhì)參數(shù)有一定影響，結(jié)果顯示在其治療的52 周內(nèi)，TG、TCH、HDL 和LDL 水平保持穩(wěn)定，無明顯改善[10]。另有研究表明，使用伊西貝單抗治療可改善脂質(zhì)代謝物如溶血磷脂酰膽堿和溶血磷脂等水平[11]。PCSK9 是一種負(fù)向調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝分子，可導(dǎo)致高膽固醇血癥產(chǎn)生，Luan等[12]發(fā)現(xiàn)抑制PCSK9 可以改變角質(zhì)形成細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖，減少NF-κB 蛋白的表達(dá)，改善銀屑病患者的預(yù)后?？筆CSK9 單克隆抗體已被批準(zhǔn)用于治療血脂異常，未來在治療銀屑病合并血脂異常領(lǐng)域可能有較好的應(yīng)用價(jià)值。

2.3 銀屑病與肥胖

Kim等[13]指出肥胖是影響銀屑病發(fā)展和惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為18.5～23.0 單位的人群相比，BMI≥30 單位的人群患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（HR=1.09，95%置信區(qū)間：1.06～1.11）。

Szentkereszty-Kovács等[14]發(fā)現(xiàn)，瘦素受體（rs1137101）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（rs925946）基因在早發(fā)性銀屑病的肥胖人群中發(fā)生變異，提示銀屑病和肥胖可能存在共同的遺傳背景。在TNF-α 和IL-1 等炎癥因子刺激下，脂肪組織中瘦素表達(dá)水平升高，介導(dǎo)肥胖相關(guān)炎癥。瘦素亦可參與銀屑病的發(fā)生，肥胖患者脂肪組織中瘦素分泌增加，促進(jìn)巨噬細(xì)胞激活，產(chǎn)生炎癥因子增多，促使T 細(xì)胞分化為Th1 細(xì)胞，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。此外，脂聯(lián)素具有抗炎、增強(qiáng)機(jī)體胰島素敏感性等作用，肥胖的銀屑病患者中脂聯(lián)素水平降低，IL6、TNF-α 等炎癥因子釋放增加，使機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)[15]。

肥胖可以加重銀屑病，減肥干預(yù)可以減輕肥胖銀屑病患者的疾病嚴(yán)重程度。有研究認(rèn)為TNF-α 參與體質(zhì)量平衡，可通過促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝引起脂肪代謝的減少，TNF-α 抑制劑治療可能對(duì)瘦素有積極影響，從而引起銀屑病患者的食欲增加，導(dǎo)致銀屑病患者體質(zhì)量增加，而IL-17 抑制劑和IL-12/IL-23 抑制劑則對(duì)體質(zhì)量無明顯影響[16]。

2.4 銀屑病與高血壓

一項(xiàng)回顧性研究顯示，高血壓、肥胖和血脂異常是銀屑病患者最常見的伴隨疾病，其患病率分別為33.80%，16.85%，11.85%[17]。一項(xiàng)隨訪研究顯示，高血壓組的銀屑病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（HR=1.54，95%置信區(qū)間：1.47～1.61），可能與長(zhǎng)期使用鈣通道阻滯劑和噻嗪類藥物有關(guān)[18]。

研究發(fā)現(xiàn)，LNPEP 基因、eNOS 基因、人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）與高血壓的發(fā)病機(jī)制和銀屑病的易感性均有聯(lián)系[19]。銀屑病和高血壓可能與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的改變、氧化應(yīng)激的增加直接相關(guān)，一項(xiàng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACE）插入/缺失多態(tài)性與銀屑病易感性的研究發(fā)現(xiàn)，ACEⅡ基因型和Ⅰ等位基因可能會(huì)導(dǎo)致中國人群對(duì)銀屑病的易感性，血管緊張素在血壓控制方面起重要作用,脂肪組織是血管緊張素原的重要來源,血管緊張素原在內(nèi)臟脂肪中表達(dá)增加，氧化應(yīng)激可能損害內(nèi)皮細(xì)胞的血管擴(kuò)張機(jī)制，激活T 細(xì)胞，促進(jìn)膠原合成增加，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，促進(jìn)高血壓的發(fā)生[20]。

TNF-α 抑制劑和IL-17抑制劑對(duì)高血壓相關(guān)的動(dòng)脈炎癥和內(nèi)皮功能障礙有益，可減少高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，部分降壓藥物亦可以誘發(fā)銀屑病，如β 受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、噻嗪類藥物、ACE 抑制劑等均可增加銀屑病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[22]。

2.5 銀屑病與高尿酸血癥

陳國梁等[23]的回顧性研究顯示，銀屑病與對(duì)照組高尿酸血癥的發(fā)生率分別為38.1%和17.9%，指出高尿酸血癥與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化存在一定的相關(guān)性。銀屑病患者若合并高尿酸血癥可能是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

Huang等[24]發(fā)現(xiàn)ABCG2 基因rs2231142 位點(diǎn)在銀屑病患者中也有表達(dá)。銀屑病中角質(zhì)形成細(xì)胞增殖活躍，表皮細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)換率增加，使嘌呤核苷酸的分解代謝加速，經(jīng)核苷酸酶和核苷酸磷酸化酶的催化作用轉(zhuǎn)化為嘌呤，再經(jīng)水解、脫氨、氧化而生成尿酸，引起高尿酸血癥。尿酸鹽晶體通過P2Y6受體和Toll 樣受體9 刺激漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，激活樹突狀細(xì)胞，誘導(dǎo)T 細(xì)胞增殖并分化為Th1 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞，產(chǎn)生和分泌大量炎癥因子，如IL-1β、IL-6、干擾素（interferon,IFN）-α 和IFN-γ 等，參與銀屑病的發(fā)展[25]。

研究顯示，使用司庫奇尤單抗治療斑塊狀銀屑病52 周后,尿酸水平在總體人群及基線尿酸水平升高的患者中均有下降，其機(jī)制可能是通過細(xì)胞更替率正?；档湍蛩崴絒10]。Zhang等[26]發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑也有降低尿酸的作用，可能與其抑制多形核白細(xì)胞中彈性蛋白酶的釋放、減少IL-1 的分泌，從而減輕急性炎癥有關(guān)。

2.6 銀屑病與非酒精性脂肪性肝病

Ogdie等[27]的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者較對(duì)照組顯著升高（校正HR=1.97，95%置信區(qū)間：1.63～2.38），銀屑病的嚴(yán)重程度與非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率顯著相關(guān)。

銀屑病的角質(zhì)形成細(xì)胞和T 細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子可干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)胰島素抵抗，導(dǎo)致脂肪組織釋放游離脂肪酸增加，游離脂肪酸直接進(jìn)入肝臟引起肝內(nèi)游離脂肪酸蓄積，游離脂肪酸在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)氧化磷酸化和β 氧化減少，轉(zhuǎn)化為三酰甘油增多，導(dǎo)致脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)異常沉積；脂肪組織可持續(xù)釋放炎癥因子TNF-α、IL-6 和脂肪因子瘦素、抵抗素，減少脂聯(lián)素的產(chǎn)生，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、NF-κB 的表達(dá)和皮膚炎癥來加重銀屑病的皮損[28]。

D'Adamio等[29]認(rèn)為IL-23 抑制劑、IL-12/23 抑制劑和IL-17 抑制劑適用于銀屑病合并NAFLD 患者。與TNF-α 抑制劑治療相比，IL-23 抑制劑和IL-17抑制劑的療效更佳，研究表明IL-17、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β1 和TGF-β2可能是肝損傷的重要參與者，Th17 細(xì)胞可能是IL-17的重要來源，IL-17 參與了NAFLD 發(fā)病機(jī)制的調(diào)節(jié)。

2.7 銀屑病與代謝綜合征

國內(nèi)的一項(xiàng)觀察性研究顯示,銀屑病組代謝綜合征的患病率（14.3%）高于對(duì)照組（10.0%）（比值比=1.51，95%置信區(qū)間：1.18～1.94），且代謝綜合征的發(fā)生與銀屑病的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性[30]。

銀屑病中Th-1、Th-17 和Th-22 細(xì)胞亞群的過度激活，導(dǎo)致炎癥因子如IL-1、IL-6、TNF-α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和IFN-γ 的上調(diào)，促使脂肪因子表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,激發(fā)脂代謝紊亂、糖代謝紊亂、胰島素抵抗、血管功能障礙；脂肪組織中釋放的瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素多種脂肪因子可能參與銀屑病的發(fā)生，脂聯(lián)素可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞分泌TNF-α，也可抑制T 淋巴細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、IL-17、IL-22 和IFN-γ，負(fù)向調(diào)控銀屑病的發(fā)生、發(fā)展；瘦素可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增生，分泌炎癥因子增加，促進(jìn)銀屑病的發(fā)生，內(nèi)脂素通過激活NF-κB 的信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥發(fā)生[31]。

研究顯示，使用IL-23 抑制劑對(duì)銀屑病患者進(jìn)行早期干預(yù)可能有助于控制癥狀,同時(shí)可能改變疾病的長(zhǎng)期病程,改善生活質(zhì)量并降低發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[32]。

3 結(jié)語

綜上所述，銀屑病與代謝性疾病之間存在密切關(guān)系，共同的遺傳背景、交叉的炎癥通路、異常的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可能是銀屑病并發(fā)代謝性疾病的機(jī)制。深刻認(rèn)識(shí)銀屑病與代謝性疾病的關(guān)系有助于早期篩查、診斷、治療并預(yù)防相關(guān)代謝性疾病，積極治療代謝性疾病也可能有助于改善銀屑病皮損，提高銀屑病患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，均衡飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、控制煙酒改變生活方式可作為銀屑病合并代謝性疾病的輔助治療。進(jìn)一步探討兩種疾病之間的關(guān)系、共同危險(xiǎn)因素的影響及潛在機(jī)制,為臨床治療提供新思路及參考依據(jù)。