聶 峰，黃 晨，譚 慶，胡 赟

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二三醫(yī)院器官移植倫理委員會，廣西 南寧 530021，80958492@qq.com)

腎移植是目前治療終末期腎病最理想的途徑，但腎源匱乏，供求矛盾非常突出。公民心臟死亡后器官捐獻(donation after cardiac death,DCD)成為我國移植器官的主流來源后，擴大標準供體(expanded criteria donor,ECD)器官也越來越多地用于移植。ECD由于年齡偏大或存在基礎疾病，以及逝世前感染、缺血等常見病變，腎臟質量不同程度受損，而供腎的質量是決定腎移植效果最重要的因素之一[1]。由于DCD供腎質量評估國內外尚無明確統(tǒng)一的標準，目前供腎是否能用于移植仍然依賴于移植醫(yī)師及其團隊的經驗[2]，此決策主觀性較強，且可能受專業(yè)以外的因素影響而出現偏差，一旦移植效果不佳或者失敗，可能給受者帶來巨大的身心傷害和經濟損失，甚至使受者付出生命代價。因此，ECD供腎的評估使用不僅是專業(yè)領域研究的熱點，也應作為器官移植倫理審查的重點。

1 ECD供腎評估

1.1 ECD供腎評估的專業(yè)背景

2012年的一項調查結果顯示，我國終末期腎病患者數量約200萬[3]，2018年，我國登記在冊的血液透析人數約70萬[4]，且仍在逐年增加，對移植供腎的需求相當大。而中國人體器官捐獻管理中心的數據顯示，截至2021年6月30日，我國施行器官捐獻35 030例，捐獻大器官包括心、肝、肺、腎、胰等在內僅103 923個[5]。2017年，美國92 685例等待腎移植的患者，僅33 891例可接受腎移植[6]。為增加捐獻器官來源，移植醫(yī)師不斷嘗試擴大標準，將年齡高于(含)60歲或年齡為50～59歲但有高血壓病史，血清肌酐高于132．6μmol/L或死因為心腦血管意外的供者即ECD的供腎也應用于移植[7]。總體而言ECD供腎質量不夠理想，移植后早期效果或長期存活率均不如標準供者(standard criteria donor，SCD)[8-10]，一些早期的研究甚至發(fā)現ECD供腎移植術后移植物丟失風險比SCD供腎高出70%以上[11]。但與長期透析相比，ECD腎移植可獲得較高的生存質量且費用較低[8,12-13]。因此，ECD是供腎嚴重短缺狀態(tài)下可接受的選擇。ECD供腎移植療效的影響因素較多，但供腎質量是決定移植腎功能狀態(tài)和腎移植受者能否長期存活的最重要因素之一[14]。為了最大限度地應用ECD緩解腎臟供求矛盾，又能合理選擇ECD供腎獲得良好的移植效果，不少學者都致力于ECD供腎質量評估及其標準制定的研究。

1.2 ECD供腎質量評估的方法和困難

現階段供腎質量評估主要是排除絕對禁忌癥以及供體存在多重耐藥細菌、侵襲性真菌、部分病毒等可能引起嚴重不良事件的病原體感染后，再綜合運用大體觀察、穿刺活檢、供腎危險評分、機械灌注參數、供腎分子標志物和分子診斷工具、活力評估等方法進行判斷[1]。相對而言，供者高血壓、血清肌酐評分與組織學評分的綜合評分對于移植效果的預測最為準確[15]。然而，這些評估方法和工具的預測價值仍不理想[2]。以組織學檢查對移植效果的預測效能為例，研究者對UNOS數據庫2005—2014年22 006例腎臟數據進行分析后發(fā)現，腎小球硬化比例10%以下的占58.0%，11%～20%的占13.5%，20%以上的占19.7%。雖然硬化比例10%以上移植失敗風險增加，但患者5年存活率、1年急性排斥和功能延遲恢復的發(fā)病率無明顯差異，因此需要進一步研究來確定邊緣供腎的使用和改善預后的策略[16-20]。不難發(fā)現，將ECD供腎評估的初步印象和移植后的療效作對比，并累積病例進行總結，再不斷修正評估結論、最終建立評估標準，是供腎評估的大體思路和方法邏輯[17]。由于導致供腎質量受損的危險因素較多，臨床上ECD常表現為不同危險因素的多樣化組合，程度也輕重不一，因此質量評估標準的制訂需要大樣本和長時間的臨床研究才能完成。在此過程中倫理風險客觀存在，有的情況甚至較為突出，中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二三醫(yī)院(以下稱“我院”)移植團隊與器官移植倫理委員會密切協(xié)作，探討規(guī)避這些風險的方法。

2 供腎評估應用中存在的倫理風險

2.1 違背“不傷害原則”的風險

我院移植中心在過去10年中，ECD腎移植數量已經接近SCD供腎移植數量。隨著我國對交通、施工、災害等安全事故多發(fā)領域治理的持續(xù)完善，可以預見，未來DCD中ECD比例將會越來越高。雖然SCD腎移植也不能保證零風險，但移植手術及相關治療的風險是蘊含于醫(yī)療實踐之中的客觀存在，帶有一定必然性。ECD腎移植則不同，從定義上看，ECD的范圍寬泛、情況多樣，不同國家、不同移植中心之間的臨床經驗和認識差異決定了ECD標準擴大的尺度也不同[21]。比如來自彌散性血管內凝血(DIC)供者并雙腎血管內血栓形成的供腎，移植成功的報道極少，有研究顯示[22]高達33%的供腎移植后原發(fā)性無功能，但仍有移植中心將DIC供者且50%腎小球發(fā)現血栓，另有15%腎小管壞死的供腎應用于移植。在器官短缺背景下，為了盡可能利用可以利用的器官，供者標準擴大化的研究是有積極意義的，但科學合理地選擇供者獲取器官是成功進行器官移植的先決條件[2]，研究者應清醒地認識到，供者標準擴大化的程度與受者承擔的風險程度是成正比的，ECD腎移植并發(fā)癥發(fā)生率、移植物失功率、死亡率等數據的背后，是一個個受者及其家庭付出的健康和經濟代價，甚至受者生命。醫(yī)學倫理學中的“不傷害原則”是指在臨床診療過程中不使患者受到不應有的傷害，移植醫(yī)師在供腎質量評估中的標準越擴大，就越可能突破“不傷害”這根倫理紅線。在評估標準還在研究的過程中，很難避免質量相對較差、在最終評估標準之外的供腎應用于移植，但隨著臨床經驗的逐漸積累，相當多的風險已經可以被預見并避免，移植醫(yī)師進行質量評估時需要始終努力將移植風險降至最低[23]，防止器官移植對受者可能造成的傷害，并使效益大大超過可能的傷害[24]。絕不可出于增加移植數量、積累經驗、經濟利益等功利性動機，甚至為了滿足好奇、博取關注而心存僥幸、放棄原則地濫用連移植醫(yī)師都沒有把握的器官，使受者受到本不應有的傷害。我國《人體器官移植條例》要求移植醫(yī)院成立人體器官移植技術應用與倫理委員會(以下簡稱“倫理委員會”)并開展倫理審查工作[25]。但我國現階段器官移植倫理審查多側重于供者的權益保護、受者移植機會公平公正等方面，而忽視了供腎質量評估的倫理審查，而該漏洞則可能導致潛在受者遭受未經負責任的評估的供腎帶來的極大傷害。

2.2 忽視“有益原則”的風險

“有益原則”是生命倫理學的基本原則之一，要求診療活動要促進人們的健康和福祉，有利于人的存在和完善。供腎評估時，移植醫(yī)生將綜合供者和腎臟的一系列臨床數據和檢查結果，根據專業(yè)知識和臨床經驗對供腎移植后的效果進行大致預判。那么，達到怎樣的移植效果才能視為“有益”？例如，此例供腎移植后主要的腎功能指標血肌酐值下降到什么水平評估者將視其為“有益”或評估合格，200μmol/L還是300μmol/L甚至400μmol/L？再如，熱缺血時間較長的供腎可能導致移植失敗，那么多大概率會失敗的情況下我們會選擇移植，10%、15%還是20%？類似問題業(yè)內尚無明確答案，現階段幾乎完全由移植醫(yī)生決定，其決策帶有強烈的“醫(yī)學家長主義”色彩，各種原因導致忽視“有益原則”的情況極易發(fā)生。對肝功能衰竭患者來說，“醫(yī)學家長主義”不僅是有意義的更是必要的，因為如果不選擇ECD供肝，患者將隨時面臨死亡威脅。與肝移植不同，腎移植大多數情況下并非搶救性的治療手段，醫(yī)療決策的“家長主義”不僅要建立在“有益”的倫理原則基礎之上，而且醫(yī)務人員的經驗和價值是毋庸置疑的。但現階段ECD供腎的主觀評估仍可能出現偏差，客觀上并不能保證移植有益，況且是否有益的判斷也多由移植團隊作出，較少考慮受者和家屬對移植療效的期待。若移植后腎功能恢復未達到期望值，一方面受者需要頻繁地隨訪檢查、調整治療，從而產生額外的經濟支出、精力和時間的耗費；另一方面，還會引發(fā)受者失望、后悔、愧疚等不良情緒以及抑郁、焦慮等心理障礙，甚至對醫(yī)院和醫(yī)務人員產生懷疑和怨恨情緒。從這個意義上說，供腎質量評估或擬定評估標準必須充分理解和尊重受者對移植療效的期待，并將其作為重要參考因素。

2.3 不自由的知情同意

倫理學中“尊重人”和“尊重自主性”這一基本原則要求醫(yī)生貫徹知情同意原則，知情同意原則不僅是為了尊重患者、最大限度地保護患者，也是為了保護醫(yī)務人員和醫(yī)療機構本身。尊重移植受者的知情同意權在原國家衛(wèi)生部頒布的《人體器官移植技術臨床應用管理暫行規(guī)定》中已有明文規(guī)定。知情同意原則要求受者的知情是充分的、同意是自由的，要確保受者和家屬充分了解治療方案、可能存在的危險及移植費用等并取得其同意[26]。但受者群體由于個體病情、文化閱歷、性格心理、家庭狀況等條件的差異，對于移植的認知度和期望值也千差萬別。而且，捐獻案例的出現和手術機會的來臨有一定突然性，即使ECD案例已經通過周密的臨床論證和倫理審查，但是在考慮時間緊迫的特定環(huán)境下，受者作為個體往往會選擇拒絕ECD供腎移植。因此，關于告知潛在受者與移植相關的一般風險和特定器官相關的特定風險，一直存在著爭論[23]。

3 對策建議

3.1 避免違背“不傷害原則”

我國腎移植專家借鑒國際經驗，總結歸納了供腎評估和保存等關鍵臨床問題，通過了建立科學選擇供體和合理評估供腎質量的共識[2]。但在公認的評估指南出臺之前，落實“科學”“合理”的要求僅依靠移植團隊還不夠，必須充分發(fā)揮倫理委員會的作用，從觀念上、制度上、流程上嚴格落實倫理審查才能保證。為此，移植中心應向倫理委員會全面、詳細匯報ECD供腎移植的必要性、個案中特定情形對腎臟的影響及此類供腎應用概況、移植后可能出現的特殊并發(fā)癥及其防治預案以及受者接受移植后的風險/受益比評估結論[27]。倫理委員會既要重視對器官獲取和使用的倫理審查，也要督促醫(yī)療機構加強醫(yī)療質量管理和對ECD供腎移植受者的隨訪，還應定期審查ECD供腎移植術后情況的反饋匯報，并將歷史案例中移植中心對倫理審查的態(tài)度、患者的療效等作為今后倫理審查結論的重要依據，以此對移植中心進行倫理監(jiān)督和約束。

3.2 避免忽視“有益原則”

《醫(yī)師憲章》要求醫(yī)師必須尊重患者的自主權，患者在了解病情的基礎上有權對將要接受的治療作出決定。只要患者的決定和倫理規(guī)范相符且不會導致不恰當的治療，那么患者的這種決定就極為重要[28]。移植受者對ECD腎移植風險/受益比的期望值顯然會高于移植團隊，而移植團隊面臨ECD供腎及其移植效果的不確定性，在作選擇時不可避免地包含有臨床試驗的動機，本身無可厚非，因為ECD腎移植本質上也屬于臨床人體試驗的范疇[24]。因而，倫理委員會應在鼓勵醫(yī)學研究和保護受者權益二者中權衡。如果移植團隊對捐獻案例中腎臟質量及此類供腎應用概況不作詳細評估，對移植后可能出現的特殊并發(fā)癥及其防治不制定處置預案，對受者接受移植后的風險/受益比沒有結論，這樣的決策顯然是草率和不負責任的，應當予以否決或者要求移植團隊補充相應工作。

3.3 如何獲得自由的知情同意

為了獲得潛在受者自由充分的知情同意，本研究團隊已提出了一些辦法[27]，再補充兩點建議：一是將ECD供腎的相關缺陷和相應風險盡量用數據進行說明。由于專業(yè)知識有限，受者大多難以通過醫(yī)生專業(yè)性的介紹充分了解ECD腎移植的利弊和風險，難免產生過多顧慮。如果將這些缺陷條件下獲得的療效和風險用治愈率、好轉率、并發(fā)癥發(fā)病率、死亡率等指標以數字形式表達出來，患者及家屬將更容易理解并作出自主理性的決定。而這些療效和風險指標既是ECD供腎質量標準確定后移植的結果，也是現階段擬定ECD供腎質量評估標準的目標基礎以及一切以制定標準為目標的臨床研究的出發(fā)點。二是需要明確受者在群體宏觀層面上對這些療效和風險指標的接受程度，不但將其作為受者個體作出知情同意選擇的參考指南，同時也是倫理委員會進行倫理審查的重要依據。知情同意原則的產生有法律背景，強調醫(yī)務人員有責任和義務向患者揭示一系列核心信息，其中即包括具有現實重要性的和重大后果的風險。醫(yī)生無法判斷某個具體個人最大利益和生命預期的相關價值[29]。因此，研究團隊認為應該組織多中心大宗樣本的問卷調查來征求潛在受者群體的意愿，從受者整體層面上大致了解其可接受的療效和風險指標的底線，再結合移植醫(yī)師專業(yè)背景和評估實踐，最終將ECD標準限制在某一目標區(qū)間。在進行問卷調查時，應對當前ECD器官來源、移植可行性、必要性和局限性向受者進行詳細介紹，使之能以適當的心理狀態(tài)和理性思維來對待調查。

4 結語

隨著我國器官移植事業(yè)和社會文明的協(xié)調發(fā)展，ECD供腎的評估和應用已成為移植醫(yī)生以及受者共同面臨的機遇和挑戰(zhàn)，相應的倫理審查也在適應不斷變化的倫理環(huán)境，采取措施努力規(guī)避前述以及其他可能發(fā)生的倫理風險。醫(yī)患之間的關系由于醫(yī)務人員的知識和權威而不對稱，在腎移植領域由于供腎短缺則更為突出。移植受者的弱勢決定了移植團隊應該用醫(yī)學專業(yè)知識和倫理道德來盡力維護患者的健康和生命，尊重和保障患者的權益，注重為患者提供醫(yī)學人文關懷，進而實現醫(yī)患同心合力的理想氛圍。