高思佳 徐蕾 陳丹

·綜 述·

CXCL14在感染性疾病中的作用#

高思佳1*徐蕾1陳丹2△

（1. 重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室，重慶 400016；2. 重慶建設(shè)醫(yī)院藥劑科，重慶 400050）

趨化因子CXCL14是一種高度保守的趨化因子，在正常皮膚上皮中大量表達(dá)，除了參與細(xì)胞增殖、遷徙，血管生成，腫瘤抑制等生物學(xué)活動(dòng)外，CXCL14在細(xì)菌、病毒、衣原體、寄生蟲(chóng)等感染性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，并具有廣譜抗菌活性。此外，CXCL14對(duì)活化的巨噬細(xì)胞，未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等具有化學(xué)吸引力。CXCL14可能成為感染性疾病治療的新藥。

CXCL14；趨化因子；免疫活性；感染

趨化因子是一類可溶性細(xì)胞因子，參與細(xì)胞遷徙、增殖、分化和生存以及癌癥及轉(zhuǎn)移等多種疾病[1]。CC和CXC作為兩類主要的趨化因子，由兩個(gè)N端半胱氨酸殘基的間距所定義，這兩個(gè)殘基要么相鄰，要么被一個(gè)氨基酸殘基隔開(kāi)。CXCL14（最初被鑒定為BRAK，BMAC或MIP-2γ）被分離為一種基因，它首先在乳腺和腎細(xì)胞中被鑒定出來(lái)，并被證明在正常組織中具有組成性和廣泛表達(dá)[2-5]。除上述生物學(xué)活動(dòng)外，CXCL14還與多種感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文將從CXCL14生物學(xué)特性、體內(nèi)表達(dá)、候選受體、在感染性疾病中的作用、抗菌作用和免疫反應(yīng)對(duì)其進(jìn)行闡述。

1 CXCL14生物學(xué)特征

1999年，CXCL14被首次鑒定和克隆，其與CXCL1，CXCL2和CXCL8具有30%的氨基酸同一性和55%的相似性，它們與常見(jiàn)的趨化因子受體CXCR2結(jié)合[2]。但CXCL14在CXC趨化因子中相對(duì)獨(dú)特，并且不與其共同受體相互作用。事實(shí)上，CXCL14是一種孤兒趨化因子，其天然受體仍未被確定[6]。CXCL14的99個(gè)氨基酸殘基前體具有22個(gè)氨基酸的信號(hào)肽，該肽被切割產(chǎn)生77個(gè)氨基酸的成熟蛋白。人類CXCL14基因，位于染色體5q31.1[2]，其計(jì)算分子量為9.4 kDa，等電點(diǎn)為9.9，并且人類CXCL14和小鼠CXCL14的區(qū)別只有兩個(gè)氨基酸殘基[7]。此外，CXCL14的初級(jí)氨基酸序列在脊椎動(dòng)物中高度保守，CXCL12（也被稱為SDF-1）和CXCL14被共同認(rèn)為是基于物種序列保護(hù)及其穩(wěn)態(tài)作用的原始趨化因子[8]。

2 CXCL14的表達(dá)

與許多其他趨化因子不同，CXCL14在包括脂肪、大腦、乳房、子宮頸、肺、小腸、味蕾、腎和皮膚在內(nèi)的幾種正常組織中表達(dá)，可由脂多糖刺激的單核細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生，而不是由T細(xì)胞產(chǎn)生，尤其是鱗狀上皮細(xì)胞表達(dá)高水平的CXCL14[3, 4, 6]。一般認(rèn)為CXCL14在某些類型的腫瘤中是一種腫瘤抑制因子，這是基于CXCL14在癌組織中的低表達(dá)和在正常組織中的豐富表達(dá)，例如口腔癌、宮頸癌、胃癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌和乳腺浸潤(rùn)性癌[9-15]。相反，一些研究表明，CXCL14在其他疾病中出現(xiàn)了上調(diào)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、卵巢癌、2型糖尿病和特發(fā)性肺纖維化[16-19]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞等細(xì)胞類型是CXCL14過(guò)表達(dá)的常見(jiàn)來(lái)源[20, 21]。

3 CXCL14候選受體

CXCL12的受體CXCR4是第一個(gè)被鑒定出與CXCL14有直接相互作用的受體[22]。先前的研究表明，CXCL14可能作為CXCR4的誘餌配體起作用，并抑制CXCL12激活CXCR4信號(hào)傳導(dǎo)[23]。相反的是，另外一項(xiàng)研究提出CXCL14在CXCL12的存在下協(xié)同激活CXCR4。盡管存在高親和力相互作用，但CXCL14 主要是協(xié)同CXCL12激活CXCR4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[24]。然而，又有一項(xiàng)研究反駁了CXCL14和CXCR4之間的任何關(guān)聯(lián)，指出CXCL14對(duì)CXCR4不影響，包括CXCL12誘導(dǎo)的CXCR4磷酸化，G蛋白偶聯(lián)，內(nèi)化或下游絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)激活[25]。所有三種可能性（抑制，激活和對(duì)CXCR4沒(méi)有影響）的相互矛盾的結(jié)果表明，CXCL14功能的機(jī)制是相當(dāng)復(fù)雜的，這可能取決于靶細(xì)胞類型、組織微環(huán)境背景及其他細(xì)胞因子影響的組合[6]。

4 CXCL14在感染性疾病中的作用

4.1 CXCL14在病毒感染中的作用

在一項(xiàng)CXCL14與高危人瘤病毒（ Human papillomavirus，HPV）的研究中，CXCL14在HPV陽(yáng)性癌癥中顯著下調(diào)，并且可以通過(guò)CXCL14的表觀遺傳下調(diào)抑制人瘤病毒的抗腫瘤免疫反應(yīng)[11]。此后，還發(fā)現(xiàn)CXCL14能通過(guò)上調(diào)MHC-I表達(dá)，通過(guò)抗原特異性CD8T細(xì)胞反應(yīng)抑制人瘤病毒相關(guān)的頭頸部癌癥[26]。另一項(xiàng)CXCL14在慢性乙肝（hepatitis B virus，HBV）感染進(jìn)展中的作用的研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，與鄰近組織相比，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組織中的CXCL14表達(dá)降低，并且CXCL14中的兩個(gè)多態(tài)性與慢性HBV感染的進(jìn)展有關(guān)，其中CXCL14隨著疾病的嚴(yán)重程度逐漸下調(diào)[14]。此外，CXCL14在H1N1（甲型流感）中的表達(dá)也較低，并且隨著疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)一步下調(diào)[27]。

4.2 CXCL14在細(xì)菌感染中的作用

在一項(xiàng)CXCL14過(guò)表達(dá)是否減弱小鼠膿毒癥相關(guān)的急性腎損傷（Acute kidney injury, AKI）的研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)CXCL14過(guò)表達(dá)通過(guò)下調(diào)巨噬細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）的產(chǎn)生，降低AKI標(biāo)志物水平，從而在膿毒癥相關(guān)的AKI中發(fā)揮抗炎作用[28]。另一項(xiàng)牙齦卟啉單胞菌與EGF信號(hào)傳導(dǎo)在CXCL14調(diào)控中的相互作用的研究中，牙齦卟啉單胞菌通過(guò)口腔上皮細(xì)胞刺激孤兒趨化因子CXCL14的表達(dá)，其中，CXCL14的表達(dá)主要受gingipain蛋白酶的刺激，并依賴于宿主受體PAR-3，這項(xiàng)研究中，CXCL14是一個(gè)宿主因子，當(dāng)其失調(diào)時(shí)可能會(huì)促進(jìn)失衡和慢性牙周炎[29]。

4.3 CXCL14在衣原體感染中的作用

CXCL14還是與子宮內(nèi)膜感染易感性降低相關(guān)的細(xì)胞因子[30]，由于Th1細(xì)胞與衣原體感染的免疫保護(hù)相關(guān)[31]，而CXCL14對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞具有趨化作用，所以CXCL14可能輔助Th1細(xì)胞效應(yīng)的啟動(dòng)和發(fā)展[32]，從而在子宮內(nèi)膜感染進(jìn)程中發(fā)揮作用。

4.4 CXCL14在寄生蟲(chóng)感染中的作用

在一項(xiàng)日本血吸蟲(chóng)感染期間肝臟和脾臟的協(xié)調(diào)基因表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)在日本血吸蟲(chóng)感染期間，CXCL14在肝臟中表達(dá)上調(diào)[33]。另一項(xiàng)寄生蟲(chóng)感染后的虹鱒魚(yú)鰓轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析研究中，CXCL14的基因轉(zhuǎn)錄升高，表明它在識(shí)別I. multifiliis和隨后誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中起作用，可能與抗原處理/呈遞以及T和B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)[34]。

4.5 CXCL14的抗菌作用

就像其他幾種趨化因子，如CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL17[35-37]，CXCL14還顯示出抗菌活性，并且CXCL14的抗菌效力比已知的抗菌肽（anti-microbial peptides，AMPs）如人β防御素-2或趨化因子CCL20更具有優(yōu)勢(shì)[38, 39]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CXCL14通過(guò)誘導(dǎo)膜去極化和膜破裂，以劑量依賴的方式有效殺滅銅綠假單胞菌、膿鏈球菌和肺炎鏈球菌。在這項(xiàng)研究中，CXCL14的二硫鍵和C端α螺旋不負(fù)責(zé)其主要的抗菌活性，至少對(duì)于革蘭氏陰性菌（如大腸埃希菌和銅綠假單胞菌）來(lái)說(shuō)，CXCL14主要發(fā)揮抗菌作用的是其N末端區(qū)域[39]。此外，CXCL14還被證明對(duì)革蘭氏陰性大腸埃希菌、革蘭氏陽(yáng)性凝血酶陰性鏈球菌、革蘭氏陽(yáng)性金黃色葡萄球菌、革蘭氏陽(yáng)性丙酸桿菌以及真菌白色念珠菌具有廣泛的抗菌作用，并且人類和小鼠CXCL14表現(xiàn)出的那些抗菌活性可以通過(guò)抗CXCL14單克隆抗體來(lái)進(jìn)行中和[38]。由于CXCL14不斷在健康人類皮膚和其他上皮組織的表皮和真皮中產(chǎn)生，但在存在炎癥和疾病時(shí)顯著減少，這表明CXCL14可能在感染的早期階段（在炎癥條件建立之前）進(jìn)行細(xì)菌殺傷, 而不是炎癥驅(qū)動(dòng)的免疫過(guò)程[38, 40]。

4.6 CXCL14的免疫反應(yīng)

CXCL14可由多種免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞在不同刺激影響下表達(dá)[41]。一項(xiàng)研究表明，CXCL14作為一種在人類舌頭味蕾中高度表達(dá)的基因，可以分泌到唾液中，提示該蛋白具有與人類唾液中白細(xì)胞相一致的免疫監(jiān)視功能[42]。在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中，CXCL14上調(diào)了樹(shù)突狀細(xì)胞成熟標(biāo)志物的表達(dá)，并增強(qiáng)異體T細(xì)胞的增殖[43]。因此，CXCL14對(duì)體外樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）的化學(xué)吸引和樹(shù)突狀細(xì)胞的功能成熟將在很大程度上有助于抗腫瘤免疫監(jiān)測(cè)。此外，據(jù)報(bào)道，自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）也被CXCL14所吸引[44, 45]。

5 CXCL14的未來(lái)研究

在不斷擴(kuò)大的趨化因子研究領(lǐng)域中，除了參與細(xì)胞增殖、遷徙，血管生成，腫瘤抑制等生物學(xué)活動(dòng)外，CXCL14還與多種感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

因此，有必要闡明CXCL14在感染性疾病中的作用機(jī)制, 如果CXCL14的特定抑制劑和激活劑可用，則有可能調(diào)節(jié)各種類型免疫細(xì)胞的體內(nèi)運(yùn)輸，有利于推進(jìn)CXCL14在感染性疾病治療中的應(yīng)用。

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（2022-5-18）

重慶市科委自然科學(xué)基金（編號(hào)：cstc2017jcyjAX0409）；

高思佳，女，研究生，主要從事分枝桿菌的感染與免疫研究，Email：Gaosijia0625@163.com；

陳丹，女，主管藥師，主要從事抗感染藥物研究，Email：736688956@qq.com。