王靜 侯坤 王保杰

·臨床研究·

他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療對(duì)白癜風(fēng)患者臨床療效、免疫功能及炎性因子的影響

王靜*侯坤 王保杰

（河南省民權(quán)縣人民醫(yī)院皮膚科，河南 商丘 476800）

探討他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療對(duì)白癜風(fēng)患者的影響。選取2018年3月至2021年3月期間于我院接受治療的102例白癜風(fēng)患者作為研究對(duì)象。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各51例。對(duì)照組采用他克莫司治療；研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合窄譜中波紫外線治療。對(duì)比兩組臨床療效、免疫功能、炎性因子以及不良反應(yīng)。研究組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后兩組免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）水平均明顯下降，且研究組干擾素-γ（Interferon-gamma，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）及白細(xì)胞介素-17（Interleukin-17，IL-17）水平較對(duì)照組低（P＜0.05）。治療后兩組的IFN-γ、TNF-α、IL-17水平均明顯下降，且研究組IFN-γ、TNF-α、IL-17水平較對(duì)照組更低（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無(wú)明顯差異（P＞0.05）。白癜風(fēng)患者采取他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療療效確切，有利于患者白斑復(fù)色，且能有效改善患者免疫功能、減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，安全性較高。

他克莫司；窄譜中波紫外線；白癜風(fēng)；免疫功能；炎性因子

白癜風(fēng)為臨床較為常見的一類色素性皮膚疾病，主要是由于皮膚喪失黑色素細(xì)胞功能所引發(fā)，且身體的各個(gè)部位均可發(fā)病，嚴(yán)重影響患者的皮膚美觀。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)白癜風(fēng)的病發(fā)率約為0.1%～1.5%，且近年該疾病由于各種原因?qū)е虏“l(fā)率也出現(xiàn)逐漸增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。目前，有關(guān)于該疾病的發(fā)病機(jī)制未能完全明確，但考慮白癜風(fēng)的發(fā)病同機(jī)體的細(xì)胞免疫與體液免疫功能障礙存在一定的聯(lián)系，故臨床上常采用調(diào)節(jié)免疫療法對(duì)白癜風(fēng)患者進(jìn)行治療。

他克莫司屬于臨床較為常用的一類免疫抑制劑，在白癜風(fēng)的治療有著一定的效果，但僅單一應(yīng)用他克莫司治療無(wú)法達(dá)到預(yù)期治療效果。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，窄譜中波紫外線被逐漸應(yīng)用在白癜風(fēng)的治療中，其能通過(guò)照射對(duì)干細(xì)胞因子進(jìn)行刺激，且有著促進(jìn)黑素細(xì)胞遷移與增殖的功效。

為提升臨床治療白癜風(fēng)的效果，本研究就他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療白癜風(fēng)進(jìn)行探討，旨在分析聯(lián)合治療對(duì)白癜風(fēng)患者臨床療效、免疫功能及炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2021年3月期間于我院接受治療的102例白癜風(fēng)患者作為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：皆滿足《白癜風(fēng)診療共識(shí)（2018版）》白癜風(fēng)的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；皮膚病變面積不超過(guò)30%的體表面積；本次入院治療前未接受相關(guān)對(duì)癥治療；均自愿參與，且簽署知情同意書；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在多個(gè)重要器官或系統(tǒng)感染、腫瘤等疾??；處于哺乳期；存在精神疾病或相關(guān)家族史，依從性較差者；存在藥物過(guò)敏或紫外線過(guò)敏患者；存在免疫力嚴(yán)重缺失者；存在黑色素瘤、皮膚其他疾病者；病變皮膚存在破潰者。

將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各51例。其中對(duì)照組男性35例，女性16例；年齡23歲～53歲，平均年齡為39.47±6.71歲；病程1年～7年，平均病程為4.85±1.12年；病變部位：頸面部17例，軀干21例，肢體13例。研究組男性31例，女性20例；年齡21歲～56歲，平均年齡為38.28±5.46歲；病程1年～7年，平均病程為5.26±1.34年；病變部位：頸面部15例，軀干20例，肢體16例。

兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組采用他克莫司進(jìn)行治療，他克莫司乳膏（規(guī)格：10g，川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字：H20123430）用法：取適量他克莫司乳膏涂抹于病變皮膚，確保局部區(qū)域完全覆蓋，每日2次。連續(xù)治療3個(gè)月。

研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合窄譜中波紫外線治療。窄譜中波紫外線：儀器為紫外線光療儀（上海希格瑪高技術(shù)有限公司，規(guī)格：SS-01），方法：將波長(zhǎng)設(shè)置為295nm～315 nm，波峰設(shè)置為311 nm，肢體皮損劑量為0.8 J·cm-2，頸面部劑量為0.4J·cm-2，軀干劑量為0.7J·cm-2，并在治療期間根據(jù)患者局部皮膚紅斑反應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)劑量的調(diào)整，但需確保單次最高照射劑量≤3.0 J·cm-2，同時(shí)在照射期間需遮擋非皮損皮膚，并需佩戴專用防護(hù)眼鏡，每周2次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效[3]

對(duì)比兩組治療后的臨床療效，1）治愈：白斑完全消失，病變皮膚恢復(fù)正常；2）顯效：白斑較前明顯減少，超過(guò)1/2的病變皮膚恢復(fù)正常；3）有效：白斑較前略縮小，恢復(fù)正常的病變皮膚少于1/2；無(wú)效：白斑和病變皮膚較前無(wú)顯著改變，甚至較前增加?？傆行?（治愈數(shù)＋顯效數(shù)+有效數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 免疫功能

于患者治療前后抽取5mL空腹靜脈血，4h內(nèi)以3000 rpm離心10 min后取分離血清，置于-80℃冰箱中保存，待檢。采用德國(guó)西門子BNⅡ特種蛋白儀及其配套試劑檢測(cè)免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM），操作皆根據(jù)說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.3 炎性因子

于患者治療前后抽取5 mL空腹靜脈血，4 h內(nèi)以3000 rpm離心10 min后取分離血清，置于-80℃冰箱中保存，待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定IFN-γ、TNF-α及IL-17，操作皆根據(jù)說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)，包括瘙癢、紅斑、瘢痕及水皰，并計(jì)算發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療提高臨床療效

研究組治愈11例（21.57%）、顯效16例（31.37%）、有效15例（29.41%）、無(wú)效9例（17.65%），總有效率為82.35%；對(duì)照組治愈5例（9.80%）、顯效11例（21.57%）、有效16例（31.37%）、無(wú)效19例（37.25%），總有效率為62.75%；研究組總有效率顯著高于對(duì)照組（χ＝4.923，P＝0.03）。

2.2 他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療降低IgA、IgG、IgM水平

治療前，兩組IgA、IgG、IgM水平對(duì)比無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療后兩組的IgA、IgG、IgM水平均明顯下降，且研究組IgA、IgG、IgM水平較對(duì)照組顯著降低（P＜0.05），見表1。

2.3 他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療降低IFN-γ、TNF-α、IL-17水平

治療前，兩組IFN-γ、TNF-α、IL-17水平對(duì)比無(wú)明顯差異（P＞0.05）。與治療前相比，治療后各組IFN-γ、TNF-α、IL-17水平均明顯下降，且研究組IFN-γ、TNF-α、IL-17水平較對(duì)照組顯著降低（P＜0.05），見表2。

2.4 他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療不影響不良反應(yīng)發(fā)生率

研究組共7例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中瘙癢3例、紅斑2例、瘢痕1例，水皰1例，總發(fā)生率為13.73%；對(duì)照組共4例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中瘙癢1例、紅斑1例、瘢痕1例，水皰1例，總發(fā)生率為7.84%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（χ＝0.917，P＝0.338）。

表1 對(duì)比兩組IgA、IgG、IgM水平（±SD，n=51）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05；與治療前相比，#P＜0.05。

表2 對(duì)比兩組IFN-γ、TNF-α、IL-17水平（±SD，n=51）

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05；與治療前相比，#P＜0.05。

3 討論

白癜風(fēng)是一種多發(fā)的色素性皮膚病，以局部或泛發(fā)性色素脫失形成白斑為特征，是一種獲得性局限性或泛發(fā)性皮膚色素脫失癥，嚴(yán)重影響患者美容。該病易給患者造成嚴(yán)重的心理壓力，影響患者的生活質(zhì)量。該病的發(fā)病原因尚不清楚，者自身免疫功能紊亂是較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制之一?，F(xiàn)階段用于治療白癜風(fēng)的方式較多，但若選擇或使用不當(dāng)容易導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)，乃至于延緩、加重疾病。因此，研究有效、安全且科學(xué)的治療方法是目前臨床需高度重視的內(nèi)容。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療可有效提升白癜風(fēng)患者的治療效果，有利于患者白斑復(fù)色。是由于他克莫司為一種新型的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，外用后能進(jìn)入病變細(xì)胞內(nèi)形成K506-FKBP復(fù)合物，并通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性，干擾T細(xì)胞活化和多種細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而減少抗體形成，且還可防止免疫反應(yīng)的發(fā)生并對(duì)已發(fā)生的異常免疫反應(yīng)進(jìn)行治療[4]；而窄譜中波紫外線可通過(guò)促進(jìn)黑色素細(xì)胞進(jìn)行能量的吸收，以發(fā)揮刺激酪氨酸酶的活性的效果，從而促進(jìn)酪氨酸的氧化和聚合，增加黑色素的合成，促使產(chǎn)生的黑色素移至脫色處；因此將他克莫司同窄譜中波紫外線聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步促進(jìn)黑素細(xì)胞的增殖，發(fā)揮較佳的治療效果。

相關(guān)研究指出[5]，細(xì)胞體液免疫異常為白癜風(fēng)引起的免疫功能障礙主要表現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示，且研究組IgA、IgG、IgM水平較對(duì)照組低，表明他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療可有效改善白癜風(fēng)患者的免疫功能。

此外，研究結(jié)果還顯示，研究組IFN-γ、TNF-α、IL-17水平較對(duì)照組低，說(shuō)明他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療能有效減輕患者機(jī)體炎性因子水平。本研究還對(duì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)研究組的不良反應(yīng)高于對(duì)照組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩者聯(lián)用并不會(huì)大幅度增加臨床不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，白癜風(fēng)患者采取他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線治療療效確切，有利于患者白斑復(fù)色，改善患者免疫功能、減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，安全性較高，值得推廣。

1 王新元, 孫雯雯, 鮑身濤. 中藥聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)的Meta分析[J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2021, 16(5): 843-849.

2 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組. 白癜風(fēng)診療共識(shí)(2018版)[J]. 中華皮膚科雜志, 2018, 51(4): 247-250.

3 劉綠野, 耿立東, 張潔, 等. 毫火針聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)療效與安全性meta分析[J]. 國(guó)際中醫(yī)中藥雜志, 2021, 43(11): 1165-1169.

4 許教雄, 何仁亮, 李鳳春, 等. CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)的療效觀察[J]. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志, 2019, 33(12): 1451-1455.

5 王進(jìn), 陳濤. 中藥調(diào)節(jié)免疫治療白癜風(fēng)研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志, 2020, 17(2): 248-251.

·PROGRESS·

Therapeutic in vivo delivery of gene editing agents

Aditya Raguram, et al.

In vivo gene editing therapies offer the potential to treat the root causes of many genetic diseases. Realizing the promise of therapeutic in vivo gene editing requires the ability to safely and efficiently deliver gene editing agents to relevant organs and tissues in vivo. Here, we review current delivery technologies that have been used to enable therapeutic in vivo gene editing, including viral vectors, lipid nanoparticles, and virus-like particles. Since no single delivery modality is likely to be appropriate for every possible application, we compare the benefits and drawbacks of each method and highlight opportunities for future improvements.

Cell . 2022 Jun 28;S0092-8674(22)00395-6. doi: 10.1016/j.cell.2022.03.045.

王靜，女，主治醫(yī)師，主要從事皮膚性病學(xué)相關(guān)臨床工作，Email：wj13837031272@163.com。

（2022-5-18）