王守信

·臨床研究·

N-乙酰半胱氨酸霧化吸入對(duì)支氣管肺炎患兒炎性因子及免疫功能的影響

王守信

（清豐縣人民醫(yī)院兒科，河南，濮陽(yáng) 457300）

探討N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine，NAC）霧化吸入對(duì)支氣管肺炎患兒炎性因子水平及免疫功能的影響。選取2020年5月～2022年4月清豐縣人民醫(yī)院治療的82例支氣管肺炎患兒作為研究對(duì)象，所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組和觀察組，各41例。對(duì)照組采用氨溴特羅治療，觀察組采用NAC霧化吸入治療。比較兩組炎性因子水平、免疫功能及不良反應(yīng)。治療后觀察組白細(xì)胞介素-17（Interleukin-17，IL-17）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）及C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平低于對(duì)照組，觀察組CD4+（%）及CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組，CD8+（%）明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。NAC霧化吸入治療支氣管肺炎是安全可行的，有利于抑制炎癥反應(yīng)，降低IL-17、TNF-α及CRP水平，改善患兒免疫功能，臨床應(yīng)用安全可靠。

支氣管肺炎；N-乙酰半胱氨酸；炎性因子；免疫功能；不良反應(yīng)

支氣管肺炎（Bronchopneumonia）又稱(chēng)小葉肺炎，為小兒最常見(jiàn)的肺炎。發(fā)展中國(guó)家小兒肺炎的發(fā)病率明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家，病死率和死亡率均高于發(fā)達(dá)國(guó)家。支氣管肺炎作為兒科常見(jiàn)病，其發(fā)病率約占兒童肺炎的90% 以上[1]。

支氣管肺炎主要由病毒、細(xì)菌及肺炎支原體等病原所致，也可由病毒、細(xì)菌混合感染，若未能及時(shí)控制患兒病情，可能會(huì)誘發(fā)呼吸衰竭等并發(fā)癥，對(duì)患兒生命安全威脅較大。目前支氣管肺炎主要以抗生素治療為主，但長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素會(huì)對(duì)患兒的肝腎功能造成一定損傷[2]。

有研究指出，除常規(guī)的抗感染和對(duì)癥治療外，促進(jìn)痰液排出、保證呼吸道通暢為治療支氣管肺炎的重要環(huán)節(jié)。N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine，NAC）屬于一種黏液溶解劑，具有溶解黏液、抑制炎癥反應(yīng)及抑制致病菌生長(zhǎng)等作用，且可通過(guò)霧化吸入給藥，患兒及家屬接受度較高[3, 4]。因此，NAC常用于治療濃稠粘液分泌物過(guò)多的呼吸道疾病，如急性支氣管炎、慢性支氣管炎及其病情惡化者、肺氣腫、粘稠物阻塞癥以及支氣管擴(kuò)張癥等。

鑒于此，本研究將探討NAC霧化吸入對(duì)支氣管肺炎患兒炎性因子水平及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取2020年5月～2022年4月清豐縣人民醫(yī)院治療的82例支氣管肺炎患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中對(duì)支氣管肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；近30d內(nèi)未使用過(guò)激素藥物治療；能夠耐受NAC、氨溴特羅治療；患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：依從性較差、無(wú)法遵醫(yī)囑用藥者；合并過(guò)敏性哮喘、支氣管哮喘或哮喘急性發(fā)作者；合并先天性心臟病者；心、肝、腎功能?chē)?yán)重障礙者；合并佝僂病或營(yíng)養(yǎng)不良者。

所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組和觀察組，各41例。其中對(duì)照組男23例，女18例；年齡2～11歲，平均年齡4.83±1.77歲；體重11～36 kg，平均體重18.60±2.12 kg；病程嚴(yán)重程度：輕度、中度、重度各有20例、13例、8例。觀察組男21例，女20例；年齡3～10歲，平均年齡4.85±1.64歲；體重13～35 kg，平均體重18.53±2.09 kg；病程嚴(yán)重程度：輕度、中度、重度各有18例、13例、10例。

兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組患兒除了采用抗感染、補(bǔ)充電解質(zhì)及輸注營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等綜合治療外，還口服氨溴特羅（規(guī)格：60 mL，北京韓美藥品有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20040317）進(jìn)行祛痰治療，其中體重＞4 kg且≤8 kg的患兒，2.5 mL·次-1；體重＞8 kg且≤12 kg的患兒，5 mL·次-1；體重＞12 kg且≤16 kg的患兒7.5 mL·次-1；體重＞16 kg的患兒10 mL·次-1。

觀察組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加霧化吸入NAC（規(guī)格：3 mL:0.3 g，海南斯達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20183005），3 mL·次-1，Qd。

兩組連續(xù)治療5d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 炎性因子

治療前、治療5 d后分別采集兩組靜脈血2 mL，以3000 rpm離心10 min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定白細(xì)胞介素-17（Interleukin-17，IL-17）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）及C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，檢測(cè)試劑盒均由北京恩特思遠(yuǎn)科技有限公司提供。

1.3.2 免疫功能

治療前、治療5 d后用EDTA抗凝管分別采集兩組患者靜脈血2 mL，采用流式細(xì)胞儀（FC500型，Beckman公司）測(cè)定CD4+、CD8+細(xì)胞的相應(yīng)百分比，計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.3.3 不良反應(yīng)

觀察并記錄兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、皮疹和頭暈，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 N-乙酰半胱氨酸霧化吸入降低炎性因子水平

治療前兩組IL-17、TNF-α及CRP水平無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后兩組IL-17、TNF-α及CRP水平均低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 N-乙酰半胱氨酸霧化吸入改善免疫功能

治療前兩組CD4+、CD8+細(xì)胞的相應(yīng)百分比及CD4+/CD8+無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后兩組CD4+及CD4+/CD8+均高于治療前，CD8+低于治療前，且觀察組CD4+及CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組，CD8+明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

2.3 N-乙酰半胱氨酸霧化吸入不增加不良反應(yīng)

觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例（9.76%，惡心、皮疹各1例，頭暈2例）；對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)2例（4.88%，惡心、頭暈各1例）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)明顯差異（χ=0.180，P=0.672）。

表1 兩組IL-17、TNF-α及CRP水平比較（±SD，n=41）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

表2 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較（±SD，n=41）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05。

3 討論

目前抗感染治療是支氣管肺炎的重要治療措施，但抗生素長(zhǎng)期使用會(huì)增加細(xì)菌耐藥性，且不良反應(yīng)多[6]。同時(shí)患兒黏稠呼吸道分泌物無(wú)法及時(shí)排出，會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌在肺泡、支氣管內(nèi)聚集，導(dǎo)致患兒病情遷延不愈。故在積極給予有效抗感染外，可聯(lián)合使用祛痰劑，以排出氣道分泌物，改善通氣。氨溴特羅屬于一種祛痰藥，有潤(rùn)滑呼吸道及溶解痰液的效果，可促進(jìn)呼吸液分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)，已被用于急慢性呼吸道疾病的治療中[7]。

研究發(fā)現(xiàn)，支氣管肺炎患兒體內(nèi)IL-17、TNF-α及CRP等炎性因子高度表達(dá)，不斷反復(fù)釋放，會(huì)加重氣道炎癥，對(duì)肺泡、小氣道等正常組織造成損傷[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組IL-17、TNF-α及CRP水平低于對(duì)照組，CD4+及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較相近。提示出NAC霧化吸入治療支氣管肺炎有利于改善患兒的免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，降低IL-17、TNF-α及CRP水平，控制患兒病情，且不良反應(yīng)并未增加。NAC是由天然氨基酸合成的化合物，NAC霧化劑型于2006年在國(guó)內(nèi)上市，霧化吸入治療能夠使藥物進(jìn)入呼吸道，充分彌散至病變部位，起效快且作用直接，治療效果更好，同時(shí)局部給藥藥物較少進(jìn)入血液循環(huán)，臨床應(yīng)用安全性更高，故霧化吸入在支氣管肺炎的治療中，比口服或注射藥物更具優(yōu)勢(shì)[9]。NAC可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合痰液中的氧化基團(tuán)，使二硫鍵斷裂，降低痰液黏稠度，有利于排出痰液。同時(shí)NAC可通過(guò)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、繁殖，提高抗生素的抗菌作用，并可直接阻斷阻斷NF-κB信號(hào)的傳導(dǎo)途經(jīng)，抑制炎性細(xì)胞分泌趨化因子及黏附因子，減少炎性因子表達(dá)，減輕肺部組織的炎癥反應(yīng)[10]。支氣管肺炎的病變部位在支氣管和肺部，臨床上一般多見(jiàn)于兩歲以?xún)?nèi)的兒童。主要是由于各種病原菌在患者免疫功能低下的時(shí)候侵入呼吸道，而引起支氣管和肺部的炎癥。主要的臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱；嚴(yán)重者可伴有胸悶、喘憋等癥狀，嚴(yán)重影響患兒的健康和發(fā)育。在臨床上引起支氣管肺炎的病原菌主要有細(xì)菌，病毒，霉菌以及肺炎支原體等病原菌引起較多，有的患者也有可能是由細(xì)菌和病毒混合感染，所以臨床上這類(lèi)患者多表現(xiàn)有發(fā)熱，咳嗽，氣促以及呼吸增快等臨床表現(xiàn)，并且聽(tīng)診時(shí)肺部會(huì)有中細(xì)濕啰音。再通過(guò)X線檢查和血常規(guī)檢查，即可以診斷支氣管肺炎。

本次研究中采用NAC霧化吸入治療支氣管肺炎效果確切且不良反應(yīng)少，但由于本次研究樣本量的限制，還有待臨床開(kāi)展大樣本量、深入分析研究，以進(jìn)一步證實(shí)NAC霧化吸入治療支氣管肺炎的效果及安全性，為支氣管肺炎患兒的治療提供更為科學(xué)地指導(dǎo)。

綜上所述，NAC霧化吸入治療支氣管肺炎是安全可行的，有利于抑制炎癥反應(yīng)，降低IL-17、TNF-α及CRP水平，改善患兒免疫功能，臨床應(yīng)用安全可靠。

1 張瑞, 支素芳, 劉金廣, 等. 小兒支氣管肺炎病原菌分布及降鈣素原、超敏C反應(yīng)蛋白診斷價(jià)值[J]. 臨床軍醫(yī)雜志, 2021, 49(2): 164-165, 168.

2 厲蘭, 彭貽界, 王安琪, 等. 支氣管鏡肺泡灌洗聯(lián)合抗生素對(duì)小兒重癥肺炎的療效及對(duì)痰細(xì)菌清除率等指標(biāo)的影響[J]. 中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志, 2021, 33(7): 818-820, 824.

3 董安, 張靜. 炎琥寧聯(lián)合乙酰半胱氨酸霧化吸入治療兒童肺炎支原體肺炎合并支氣管黏液栓療效及對(duì)D-二聚體、降鈣素原及炎性反應(yīng)的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2019, 28(11): 1191-1194.

4 劉連杰, 杜然, 王心妹, 等. 經(jīng)纖維支氣管鏡灌洗聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療重癥肺炎患兒的效果及對(duì)細(xì)胞間黏附分子1和腎上腺髓質(zhì)素水平的影響[J]. 中國(guó)醫(yī)藥, 2021, 16(6): 845-848.

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6 何林, 袁藝, 曹玲, 等. 肺炎支原體肺炎患兒ABCB1 C3435T基因多態(tài)性與體內(nèi)阿奇霉素藥物濃度的相關(guān)性[J]. 中國(guó)醫(yī)刊, 2021, 56(10): 1132-1136.

7 邊明, 邵昕, 劉燕, 等. N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合酚妥拉明治療支氣管肺炎患兒的療效分析[J]. 西北藥學(xué)雜志, 2021, 36(1): 105-108.

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9 喬燕. 小兒清熱止咳口服液聯(lián)合霧化吸入用乙酰半胱氨酸溶液治療小兒支氣管肺炎效果觀察[J]. 中國(guó)藥物與臨床, 2020, 20(18): 3072-3074.

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·PROGRESS·

Wastewater sequencing reveals early cryptic SARS-CoV-2 variant transmission

Smruthi Karthikeyan, et al.

As SARS-CoV-2 continues to spread and evolve, detecting emerging variants early is critical for public health interventions. Inferring lineage prevalence by clinical testing is infeasible at scale, especially in areas with limited resources, participation, or testing/sequencing capacity, which can also introduce biases1-3. SARS-CoV-2 RNA concentration in wastewater successfully tracks regional infection dynamics and provides less biased abundance estimates than clinical testing4,5. Tracking virus genomic sequences in wastewater would improve community prevalence estimates and detect emerging variants. However, two factors limit wastewater-based genomic surveillance: low-quality sequence data and inability to estimate relative lineage abundance in mixed samples. Here, we resolve these critical issues to perform a high-resolution, 295-day wastewater and clinical sequencing effort, in the controlled environment of a large university campus and the broader context of the surrounding county. We develop and deploy improved virus concentration protocols and deconvolution software that fully resolve multiple virus strains from wastewater. We detect emerging variants of concern up to 14 days earlier in wastewater samples, and identify multiple instances of virus spread not captured by clinical genomic surveillance. Our study provides a scalable solution for wastewater genomic surveillance that allows early detection of SARS-CoV-2 variants and identification of cryptic transmission.

Nature . 2022 Jul 7. doi: 10.1038/s41586-022-05049-6.

王守信，男，主治醫(yī)師，主要從事兒童呼吸疾病方面的臨床工作，Email：wangshouyiyx@163.com。

（2022-6-9）