賴榮陶 于樂成 陳成偉

隨著人類生活方式、疾病譜和發(fā)病率的改變，加之健康保健需求，新的藥物和保健品不斷開發(fā)和上市，與藥物相關(guān)的肝損傷以驚人速度增長，因肝損傷而增加黑框警示或被撤銷的藥物時有所聞。在病毒性肝炎的預防和診治問題得到長足進展的新態(tài)勢下，藥物性肝損傷(DILI)已成為臨床急性肝損傷的常見原因，其在臨床急性肝損傷病因中的占比不斷上升，且一部分急性DILI還可能轉(zhuǎn)為慢性DILI。因此，DILI絕不僅僅是臨床肝病專業(yè)醫(yī)生，而是全體臨床醫(yī)生都無法避免和必須加以重視的問題。

從近年的研究報道看，各國DILI的年發(fā)病率從2.7人/10萬人到19人/10萬人不等。比較準確的統(tǒng)計是2013年冰島報道的基于其總?cè)丝谶M行的一項研究，DILI的年發(fā)病率為19.1例/10萬人[1]。2017年中國大陸住院患者DILI發(fā)生及治療回顧性流行病學粗略統(tǒng)計顯示，2012—2014年這3年間住院患者DILI總發(fā)生率約為1.75‰，由此推算一般人群DILI年發(fā)生率約為23.8/10 萬[2]。在新加坡、中國、日本和印度等亞洲國家，草藥和其他傳統(tǒng)藥物在DILI的原因構(gòu)成中占有突出位置。在印度和中國，抗結(jié)核藥物也是DILI的主要病因之一。近年我國尚無新的關(guān)于DILI的大型流行病學調(diào)查報告。

一、國際上新DILI指南的發(fā)布和更新

(一)2021年2月亞太肝臟研究學會(APASL)發(fā)布DILI管理指南[3]APASL指南指出，特異質(zhì)性DILI(idiosyncratic DILI)的臨床表現(xiàn)與其他急慢性肝病非常相似，由于缺乏特異性血清學診斷標志物，臨床對其認識不足。DILI的臨床表型，可以是無癥狀或自限性肝臟疾病，也可進展為重度肝損傷甚至急性肝衰竭(ALF)?；趤喬貐^(qū)結(jié)核病的高發(fā)病率及草藥和膳食補充劑的普遍使用，該指南特別強調(diào)了抗結(jié)核藥、傳統(tǒng)草藥和膳食補充劑所致的DILI，并著重對亞太地區(qū)DILI 的診斷與治療提出了指導意見。

(二)2021年5月美國胃腸病學會(ACG)發(fā)布新版《ACG臨床指南：特異質(zhì)性藥物性肝損傷的診斷和處理》[4]這是該指南自2014年首次發(fā)布以來時隔7年進行的修訂和更新，主要針對特異質(zhì)性DILI的診斷和管理提出了指導性建議。新版ACG指南立足臨床實際，提出了23條DILI相關(guān)提示信息點和16條賦予了推薦強度和證據(jù)質(zhì)量等級的推薦意見。

1. 在關(guān)注的DILI主要類型方面，兩版ACG指南都明確限指特異質(zhì)性DILI(idiosyncratic type)。所謂特異質(zhì)性，是指宿主的特定體質(zhì)相關(guān)性，包括遺傳特異質(zhì)性和免疫特異質(zhì)性。這種特異質(zhì)性，通常與藥物特性(包括理化特性和藥理學活性)及劑量無明顯相關(guān)，藥物本身無或僅有極小的固有毒性(也稱直接毒性)；由于是在具有特定體質(zhì)的患者中發(fā)生，因此特異質(zhì)性DILI的發(fā)生往往不可預測，極難應(yīng)用動物模型進行復制。鑒于新藥篩選越來越嚴謹，除非收益遠大于風險，直接肝毒性藥物幾乎不能通過審批，因此臨床DILI多是在推薦劑量下發(fā)生的個體對肇事藥物或其代謝產(chǎn)物的特異質(zhì)性反應(yīng)。需要指出的是，藥物的特異質(zhì)性肝毒性反應(yīng)不是絕對與藥物劑量無關(guān)，其也需要一定的基礎(chǔ)劑量才能被激發(fā)，且隨著劑量增加也可能使得肝損傷反應(yīng)更為嚴重，但總體上其發(fā)生對藥物劑量的依賴性較小，反應(yīng)烈度與藥物劑量不成正比。對單種藥物而言，特異質(zhì)DILI多不常見，但并非一定“罕見”，如首次服用異煙肼的患者約10%可出現(xiàn)ALT升高，但“大多數(shù)” (除0.1%～0.2%外)能適應(yīng)并耐受。重癥DILI病例可占全部DILI病例的10%～15%，其中6%病死或需要肝移植。另一方面，對所有藥物作為一個整體而言，特異質(zhì)性DILI在臨床上是最常見的DILI，多于固有性DILI。此外，間接毒性DILI發(fā)病例數(shù)近年來有增多趨勢。

2. 在DILI的診斷方面，ACG強調(diào)詳細的病史調(diào)查對診斷DILI非常必要。準確掌握用藥史、肝損傷發(fā)病時間、肝臟生化指標等的變化過程至關(guān)重要。同時，排除其他病因所致的肝損傷對于確診DILI至關(guān)重要。例如，所有類型的DILI均應(yīng)與自身免疫性肝病(ALD)進行鑒別。疑診DILI時也應(yīng)篩查血清銅藍蛋白、24小時尿銅甚至肝活檢和基因檢測等以排除肝豆狀核變性(Wilson病)等遺傳代謝性肝病。對于疑似膽汁淤積性DILI的患者，特別需要與其他原因所致的胰膽管疾病進行鑒別。肝活檢病理檢查在某些情況下有助于支持或除外臨床疑似DILI病例的診斷，提供有關(guān)肝臟疾病嚴重程度的重要信息，從而為DILI與其他肝病的鑒別診斷提供更可靠的證據(jù)。

3. 在DILI的因果關(guān)系評估方面，ACG傾向于弱化RUCAM量表的作用，更為看重專家觀點的診斷價值。ACG指南指出，專家意見常被用來評估一系列疑似DILI病例。臨床試驗中，DILI因果關(guān)系評估通常由訓練有素的肝病專業(yè)醫(yī)生或熟悉肝臟疾病診斷的臨床醫(yī)生提供獨立診斷意見。上市后環(huán)境下，RUCAM量表常用于臨床疑似DILI的因果關(guān)系評估。

不過，RUCAM量表的應(yīng)用不受種族的限制，考慮了年齡和性別等因素的影響，參數(shù)較為全面和相對合理，半定量構(gòu)架相對完整，適合肝病和非肝病專業(yè)醫(yī)生使用，20多年來被廣泛應(yīng)用，尤其是在歐洲。因此，我國和亞太指南仍推薦其作為DILI的常用輔助診斷量表。RUCAM量表的主要缺點在于相關(guān)參數(shù)內(nèi)涵的界定較為含糊，可信度和重復性不夠理想(可信度系數(shù)為0.51)。鑒于這種情況，1993版RUCAM量表的主要制定者Danan等全面檢索了1977—2015年的相關(guān)文獻，尤其是2005年以來的文獻，深入分析了關(guān)于RUCAM量表研究的系列進展，于2016年初推出了RUCAM量表的修訂方案[5]，對核心要素進行了更準確的定義，對相關(guān)條款的處理進行了簡化，對操作界面進行了優(yōu)化以使之更為友好，努力減少觀察者之間和觀察者內(nèi)部的變異性。但是，新的RUCAM量表仍需進一步改進，不宜作為DILI的唯一診斷工具。雖然ACG指南強調(diào)基于全面排查肝損傷病因的專家共識觀點可能優(yōu)于RUCAM等評分量表，但需注意不同專家的認識通常也會存在差異，且專家觀點的形成過程基本上也與RUCAM量表的基本邏輯保持一致。

4. 關(guān)于DILI的生化診斷標準問題，相關(guān)新版指南也有改進。美國肝病學會(AASLD)和歐洲肝臟學會(EASL)一樣，新推薦的生化診斷標準為：(1)ALT≥5 ULN；(2)ALP≥2 ULN(除外骨病)；(3)ALT≥3 ULN伴TBil≥2 ULN。ALT≥5 ULN最早是由2011年國際嚴重不良反應(yīng)協(xié)會(iSAEC)提出的。但在真實臨床中，DILI的臨床表現(xiàn)、生化異常和病理改變具有多樣性，且三者之間的變化程度并非總是呈正相關(guān)，即使是ALT≥5 ULN，在有必要繼續(xù)用藥時也可能存在逐漸適應(yīng)的現(xiàn)象。而過于強調(diào)僅在滿足ALT≥5 ULN時才考慮診斷DILI，很可能會漏診相當一部分DILI病例。

此外，由于肝損傷的發(fā)生牽涉到多種機制，常常是一個漸進、漸變的過程，膽汁淤積性DILI還存在所謂“上升病理生理學模式”。因此，在相隔合適時間段的2～3個時間點進行多次動態(tài)評估，對于更全面地認識DILI的發(fā)病機制、病理生理進程和臨床表型極為重要。

5. 關(guān)于草藥和膳食補充劑(herbals and dietary supplements，HDS)的肝毒性，是國內(nèi)外共同關(guān)注的重點問題之一。HDS是歐美常用的概念，主要是指三類情況：(1)天然草本或植物類補充劑及其制劑(我國的中草藥包含在其中)；(2)維生素、礦物質(zhì)、氨基酸和蛋白質(zhì)等食品補充劑；(3)含有蛋白同化甾類、能增強體能和健美效果的補充劑。近年來HDS 相關(guān)DILI，包括HDS相關(guān)ALF的發(fā)病例數(shù)，均有明顯上升。把包含但不限于中草藥的HDS列為首先要警覺的DILI嫌疑因素，容易使讀者和公眾誤將主要罪責歸于“草藥(H)”，這顯然是不妥的；膳食補充劑和含有蛋白同化甾類的健身制品引起的DILI，不應(yīng)與純粹的中草藥相關(guān)肝損傷混為一談。

為更科學地對DILI的病因進行分類，今后有必要對HDS的概念進行分解，對其中各類別物質(zhì)相關(guān)的肝毒性分別進行統(tǒng)計。在我國2015版DILI診治指南及其英文版(2017年發(fā)布)中，建議采用傳統(tǒng)中藥(TCM)-自然藥(NM)-保健品(HP)-膳食補充劑(DS)的概念，并提倡在臨床流行病學研究和病例報道中對這四種成分進一步明確區(qū)分，目的就在于避免HDS概念帶來的籠統(tǒng)性、模糊性、混雜性，提高對TCM-NM-HP-DS各種亞類所致肝損傷更為精準的認識[6]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，不僅是某些西藥(現(xiàn)代藥)，中草藥的肝毒性也可能具有遺傳和免疫特異質(zhì)性。如最近肖小河、王伽伯團隊揭示了部分患者何首烏引起的DILI與HLA-B35:01位點密切相關(guān)[7]，這就可以在用藥前通過檢測該等位基因從而預防此類患者DILI的發(fā)生，更好地愛護和科學應(yīng)用傳統(tǒng)中草藥。

6. 關(guān)于治療問題，ACG指南指出，DILI治療的首要關(guān)鍵是停用可疑藥物。及早停藥有助于阻止進展至ALF，但缺乏確鑿證據(jù)支持。重度DILI患者接受糖皮質(zhì)激素治療并不少見，但尚無隨機對照試驗來評估其療效和安全性。有限的回顧性研究表明，若病例和治療時機選擇得當，可能有助于改善病情；但也有相關(guān)研究顯示，糖皮質(zhì)激素與不良事件的增加相關(guān)。N-乙酰半胱氨酸(NAC)仍是被推薦治療DILI的主要藥物，有研究提示，NAC治療組和非治療組之間主要終點(達到ALT<100 U/L的時長)或總病死率并無明顯差異，但NAC治療組的住院時間顯著縮短(中位數(shù)9 d對18 d)。NAC除了用來治療對乙酰氨基酚(撲熱息痛)引起的DILI，對于較為嚴重的抗結(jié)核藥物相關(guān)DILI，也應(yīng)考慮靜脈使用NAC。ACG等指南提醒臨床醫(yī)生注意，抗結(jié)核治療期間DILI的發(fā)生風險增加，故應(yīng)重視適時監(jiān)測肝臟生化指標。HIV感染/艾滋病等伴隨疾病及相關(guān)治療，可能進一步增加DILI的風險及嚴重程度。

7. 關(guān)于DILI的臨床和基礎(chǔ)研究。在臨床試驗中，使用e-DISH軟件可為全面識別和審查與研究藥物相關(guān)的肝損傷提供一個有效的平臺。鼓勵開展和擴大使用DILI注冊登記研究，這對于收集生物樣本開展機制研究，包括全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)和其他以“組學”為基礎(chǔ)的研究具有不可或缺的重要價值。病例對照研究等有助于捕獲和識別DILI特異性相關(guān)信息。

三、間接性DILI(第三種類型DILI)

間接性DILI曾被稱為第三種類型的DILI，亦即固有性肝毒性、特異質(zhì)性肝毒性之外的第三種類型的肝毒性，是DILI臨床和基礎(chǔ)研究的新的熱門話題和課題。間接性DILI實際上是繼發(fā)于藥物藥理學或生物學效應(yīng)的肝毒性，有多種類型，其中免疫活性藥物誘發(fā)的新肝病或原有肝病的加重近年來最受重視，包括免疫檢查點抑制劑(ICIs)、酶抑制劑、免疫誘導藥、重組細胞因子等導致的肝損傷均可歸于此類。激素等藥物所致的機體代謝紊亂相關(guān)的NAS或其加重，也可歸于間接性肝毒性。有建議將大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥物、某些抗腫瘤單抗等所致的HBV再激活，HCV感染的惡化或再燃等也歸入第三種類型肝損傷，但這尚有較大爭議，因為在沒有HBV和HCV感染的患者則不會發(fā)生此類免疫抑制誘導的病毒再激活性肝損傷[10]。國內(nèi)外相關(guān)指南均建議在應(yīng)用化療或免疫抑制藥物之前，應(yīng)進行HBV和HCV的血清學檢測。對于病毒血清學試驗陽性的患者，不管是以前感染還是并發(fā)感染，應(yīng)根據(jù)臨床情況給予適當?shù)目笻BV或抗HCV治療；無HBV感染證據(jù)者，則宜在化療或免疫治療前給予乙型肝炎疫苗接種預防。

對于ICIs誘導的中至重度肝毒性，目前主要治療方法是停用或推遲應(yīng)用ICIs，并啟動糖皮質(zhì)激素治療以控制過強的泛免疫性激活。對糖皮質(zhì)激素治療無應(yīng)答或出現(xiàn)不良反應(yīng)的嚴重ICIs-DILI患者，可在糖皮質(zhì)激素減量的基礎(chǔ)上加用或直接改用嗎替麥考酚酯等替代藥物。

四、2021年中國學者的主要工作

2021年我國學者在DILI臨床和基礎(chǔ)研究中做了不少工作。例如華夏肝臟病學聯(lián)盟DILI協(xié)作組啟動了DILI真實世界研究(CDR研究)，北京協(xié)和藥廠啟動了雙環(huán)醇增加DILI治療適應(yīng)證的3期臨床試驗。上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院鄢和新作了永生化HepLpCs用于藥物肝毒性篩選的研究[8-9]。賈繼東和趙新顏等作了中草藥與西藥致DILI的臨床特征及其預后的對比研究。山東省ADR監(jiān)測中心作了570家醫(yī)療機構(gòu)5 066例DILI嚴重程度影響因素分析的研究，指出體質(zhì)量、潛伏期、藥物類別和原患疾病均可能是導致患者發(fā)生嚴重DILI的影響因素，提醒臨床需對存在以上因素的DILI患者開展重點監(jiān)控，保障其用藥安全。王伽伯作了DILI臨床風險信號發(fā)現(xiàn)的挑戰(zhàn)與進展的研究。馬世武作了DILI的藥物基因組學研究與臨床應(yīng)用的研究。金銀鵬、傅青春等作了DILI潛在的新型生物標志物細胞外囊泡的研究。游紹莉、沈錫中等分別作了2 820例DILI的臨床分析和116例DILI患者的臨床特征分析。謝雯作了DILI臨床表現(xiàn)和分型的研究。鄒正升作了DILI慢性化的研究。趙新顏、楊永峰作了DILI臨床病理特點及其研究進展和鑒別診斷的研究。賴榮陶、謝青作了藥物性肝衰竭特點和診治策略的研究。李文庭和李宜等作了DILI糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的時機與指征研究等。

五、尚待解決的問題和挑戰(zhàn)

基礎(chǔ)研究方面，主要是與DILI發(fā)病機制相關(guān)的、有待深入研究的問題和挑戰(zhàn)，包括：(1)藥物基因組學和相關(guān)遺傳多態(tài)性，涉及藥物代謝酶、跨膜和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白、人類白細胞抗原(HLA)等；(2)氧化應(yīng)激、線粒體損傷(氧化磷酸化和ATP合成)與炎癥；(3)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；(4)細胞死亡(壞死、凋亡、焦亡)、再生和組織修復；(5)適應(yīng)性免疫攻擊；(6)臨床前預測模型的研發(fā)和應(yīng)用；(7)肝衍生細胞系與DILI研究，誘導多能干細胞與肝毒性測試等。

臨床研究方面的問題和挑戰(zhàn)主要包括：(1)乙型肝炎、丙型肝炎、ALD和NAFLD患者，出現(xiàn)特異質(zhì)性DILI的鑒別及管理；(2)間接性DILI的發(fā)病機制和防治；(3)藥物開發(fā)過程中疑似DILI的因果關(guān)系評估；(4)新興DILI生物標志物在藥物研發(fā)中的應(yīng)用；(5)上市后藥物警戒和肝臟安全性評估；(6)真實世界中發(fā)生DILI后的臨床基本停藥原則；(7)創(chuàng)新治療藥物相關(guān)肝毒性研究；(8)建立我國大數(shù)據(jù)，研發(fā)一種更為客觀、明確、量化、高效、可重復性好、便捷、能計算機化和網(wǎng)絡(luò)化、適合我國人群的標準化DILI因果關(guān)系評估和診斷工具。

新的一年，新的起點，期待我國在DILI的診斷和可防可治方面邁出新的步伐。