王希 譚善忠

肝硬化指各種致病因素導(dǎo)致的慢性肝臟疾病歷經(jīng)炎癥、肝星狀細(xì)胞的激活、彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖等，逐漸發(fā)展而來的終末期器質(zhì)性疾病[1]。在全球致命性疾病中肝硬化排名第14[2]。肝硬化患者容易并發(fā)感染，這也是肝硬化患者死亡的常見原因。有文獻(xiàn)顯示，39.7%的肝硬化病人可并發(fā)各種感染[3]，并發(fā)感染則易發(fā)生感染性休克，隨之進(jìn)展可伴隨多器官功能衰竭，導(dǎo)致肝細(xì)胞受損、肝功能障礙進(jìn)一步加重，最終進(jìn)展為肝衰竭而死亡[4]。肝硬化并發(fā)感染涉及多種機(jī)制，本文總結(jié)近年來肝硬化并發(fā)感染機(jī)制研究的相關(guān)進(jìn)展，以期為臨床上防治肝硬化并發(fā)感染、改善肝硬化預(yù)后提供新思路。

一、肝硬化致肝功能損傷與機(jī)體免疫

肝臟與機(jī)體免疫聯(lián)系緊密，晚期肝硬化臨床上可表現(xiàn)為發(fā)生感染的易感性增加以及并發(fā)敗血癥后預(yù)后較差[5-6]。

免疫介導(dǎo)的炎癥機(jī)制在肝硬化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，肝硬化和門脈高壓反過來同樣會導(dǎo)致免疫細(xì)胞的激活失調(diào)和免疫損傷[7]。白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2由T細(xì)胞或T細(xì)胞系產(chǎn)生，可參與CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的增殖、存活和分化，同時也與B細(xì)胞、NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的增殖和增強(qiáng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)，在免疫系統(tǒng)中起著重要的作用[8]。肝硬化失代償期患者血清中IL-2含量可顯著增高，外周血中的的IL-2可通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Blimp-1使其作用于TCF-1，Blimp-1從而抑制TCF-1的表達(dá)，損害濾泡輔助性T(Tfollicular helper,Tfh)細(xì)胞的分化。而Tfh細(xì)胞是體液免疫的中心所在，可促進(jìn)生發(fā)中心中B細(xì)胞成熟,產(chǎn)生高親和力自身抗體[5, 9]。在Dirchwolf等的實(shí)驗(yàn)研究中，分析了基線條件下失代償肝硬化患者和正常人外周血單核細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)了肝硬化患者的單核細(xì)胞自發(fā)產(chǎn)生幾種細(xì)胞因子(IL-2、TNF-α，IL-6，IL-8，MCP-1)，而正常單核細(xì)胞僅分泌少量IL-8和IL-6，提示肝硬化存在潛在的促炎表型。更重要的是，該實(shí)驗(yàn)納入的所有肝硬化患者均無明顯感染跡象。肝硬化患者的促炎細(xì)胞因子和化療吸引因子較對照組增加，且隨著肝硬化的進(jìn)展而呈現(xiàn)較高的值[10]。

另外Mouillaux等發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞(抗原)受體(T cell receptor,TCR)激活后，可共表達(dá)PD-1但功能受損的HLA-DR T細(xì)胞在肝硬化患者外周血中含量增多[11]。Lebossé等研究中證明了肝硬化患者的HLA-DR+CD8+T細(xì)胞富集，其細(xì)胞表面免疫檢查標(biāo)記分子(PD-1、CTLA-4和TIM-3)表達(dá)隨之升高，由此明確提示了肝硬化患者T細(xì)胞功能缺陷，易于并發(fā)感染[6]。

二、肝硬化致門靜脈高壓與機(jī)體免疫

在近年的研究中，眾多學(xué)者將腸和肝臟之間的緊密雙向關(guān)系歸納為腸-肝軸。在解剖結(jié)構(gòu)上，門靜脈與從內(nèi)臟器官和腸道排出的血流相連，這就使得腸道內(nèi)的細(xì)菌可通過門靜脈循環(huán)側(cè)枝進(jìn)入到體循環(huán)血液系統(tǒng)中，引發(fā)全身性感染[12-13]。

肝硬化失代償期特征性的臨床表現(xiàn)就是門靜脈高壓。研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈高壓可使腸黏膜屏障功能降低，腸壁通透性增高，存在于腸腔內(nèi)的致病菌等通過淋巴或者門靜脈循環(huán)系統(tǒng)而引發(fā)嚴(yán)重感染等[14]。長期門靜脈高壓時門靜脈循環(huán)中血流阻力大，會損害微循環(huán)血管，促進(jìn)新生血管的生成，同時門靜脈內(nèi)的血液會反流回腸系膜微循環(huán)中，腸道內(nèi)的細(xì)菌隨血流進(jìn)入門脈系統(tǒng)[15]。Dinesh等研究發(fā)現(xiàn)，對雄性SD大鼠通過部分門靜脈結(jié)扎術(shù)構(gòu)建門靜脈高壓大鼠模型?？稍谘鲃恿W(xué)水平上觀察到脂多糖(LPS)顯著影響肝內(nèi)竇功能，導(dǎo)致肝內(nèi)血管阻力增加，從而加重門靜脈高壓。這一實(shí)驗(yàn)證實(shí)了肝硬化發(fā)生時細(xì)菌所含的脂多糖等內(nèi)毒素可使腸系膜微血管的通透性增高，加重門靜脈高壓[16]。另外肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)后，也可促使肝臟細(xì)胞高表達(dá)l型強(qiáng)力干擾素，此種干擾素可調(diào)節(jié)肝髓樣細(xì)胞產(chǎn)生高濃度的IFN。并且IFN受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)又可誘導(dǎo)IL-10的產(chǎn)生增加，從而激活細(xì)胞漿模式識別受體，破壞抗菌免疫，喪失對感染的控制和增加感染相關(guān)的死亡率[17]。因此對肝硬化患者可及早關(guān)注其門靜脈壓力，進(jìn)行密切監(jiān)測，減少感染的發(fā)生。

三、肝硬化致脾功能亢進(jìn)與機(jī)體免疫

脾臟參與體內(nèi)細(xì)胞和體液免疫，在維護(hù)機(jī)體免疫功能方面起著不可或缺的作用。肝硬化門靜脈高壓往往在早期就可表現(xiàn)出脾大的特征，而脾大發(fā)生后又可伴隨著脾功能亢進(jìn)。脾大和脾功能亢進(jìn)可進(jìn)一步影響機(jī)體免疫功能，加重肝硬化的發(fā)展[18]。腸道致病菌可經(jīng)門靜脈側(cè)支循環(huán)游走在全身血液系統(tǒng)中，當(dāng)致病菌經(jīng)過脾臟時，被脾臟攝取，隨后經(jīng)代謝產(chǎn)生的抗原可刺激脾臟中的單核-巨噬細(xì)胞大量增生，激活NF-κB p65、p52和c-Rel，進(jìn)一步加重脾功能亢進(jìn)，外周血可表現(xiàn)出血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，由此誘發(fā)感染[19-20]。

Nomura等發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎引發(fā)的肝硬化患者進(jìn)行脾切除手術(shù)后，采集其肝臟、脾臟及外周血標(biāo)本，經(jīng)免疫組織學(xué)及流式細(xì)胞術(shù)分析可知，與對照組相比，脾切除后肝硬化患者外周血中CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加，CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞較對照組升高，脾切除可誘發(fā)較高的肺炎發(fā)生率，表明脾切除后肝硬化患者免疫功能受到一定的影響，與保留脾臟的對照組相比更易發(fā)生感染[21-22]。但在紀(jì)泛撲等[23]的研究中，采用流式細(xì)胞術(shù)對研究對象的外周血淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，術(shù)前肝硬化患者的NK細(xì)胞及CD56dim細(xì)胞亞群明顯降低，CD4+T細(xì)胞升高,CD8+T細(xì)胞降低,CD4+/CD8+比值升高。脾切除術(shù)后肝硬化患者較對照組的外周血中CD3-、CD56+、CD16+及NK細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯較術(shù)前升高,CD56dimNK細(xì)胞亞群百分率較術(shù)前明顯升高,CD56brightNK細(xì)胞百分率明顯降低，CD4+/CD8+比值降低。這一研究也表明，脾切除后可影響CD16+、NK細(xì)胞的等數(shù)量來改變機(jī)體的細(xì)胞免疫。

四、合并其他疾病

糖尿病在肝硬化患者中很常見，并可增加感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Elkrief等的研究中，在基線條件下對348例肝硬化和丙型肝炎患者分析總結(jié)，指出DM患者的感染風(fēng)險(xiǎn)增加了三倍，進(jìn)一步支持了這一觀點(diǎn)[24-25]。肝硬化患者在肝功能失代償期白蛋白消耗增多、合成少于代謝消耗，故?？砂殡S低蛋白血癥。肝硬化患者由于門體分流及肝功能障礙，無法徹底清除從腸道移位的細(xì)菌及細(xì)菌毒素，這也與機(jī)體內(nèi)白蛋白含量減少有一定關(guān)系。有研究表明，白蛋白可通過發(fā)揮其抗炎和抗氧化應(yīng)激的特性來緩解肝硬化合并肝腎綜合征的發(fā)展。另外，年齡、Chlid評分、合并慢性阻塞性肺炎等都與肝硬化合并感染的發(fā)生有關(guān)[26]。

綜上，肝硬化易并發(fā)感染，但預(yù)防感染需要考慮很多因素，如肝靜脈壓力梯度測量門靜脈高壓的方法操作風(fēng)險(xiǎn)大、費(fèi)用高、不能動態(tài)實(shí)時監(jiān)測；脾功能不易監(jiān)測；影響預(yù)后的基礎(chǔ)性疾病等，這些因素均妨礙對肝硬化并發(fā)感染采取及時有效的預(yù)防措施。對肝硬化并發(fā)感染的機(jī)制及影響因素的深入研究將有助于預(yù)判感染，及時針對性處理、方可明顯降低肝硬化死亡率。