黃 晶，赫榮昕，陳繡文，趙春杰，孫 郎

（1.拱北海關(guān)技術(shù)中心，廣東 珠海 519000；2.吉林省知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)中心，吉林 長(zhǎng)春 130022；3.珠海市食品藥品檢驗(yàn)所，廣東 珠海 519000；4.沈陽(yáng)藥科大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110016；5.麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，廣東 珠海 519040）

癌痛是中晚期癌癥患者最常見的癥狀，也是影響其生存質(zhì)量的主要原因之一。研究指出，全球每年有超過500 萬(wàn)的癌癥患者遭受著癌痛的折磨。癌痛不僅會(huì)使患者出現(xiàn)一系列的生理病理反應(yīng)，還可嚴(yán)重影響其精神狀態(tài)，使其出現(xiàn)失眠、焦慮、抑郁等精神癥狀?，F(xiàn)階段，如何有效減輕癌癥患者癌痛的程度、提高其生存質(zhì)量已成為臨床上關(guān)注的焦點(diǎn)。阿片類藥物是從阿片（罌粟）中提取出的生物堿及其衍生物，具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的作用，是臨床上治療中重度癌痛的基礎(chǔ)藥物。目前此類藥物在癌痛的治療中應(yīng)用十分廣泛。本文就阿片類癌痛治療藥物制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為癌痛的治療提供參考。

1 治療癌痛常用的阿片類藥物劑型

1.1 固體阿片類藥物

目前，國(guó)內(nèi)主要是采用兩類阿片類藥物治療癌痛，一類是緩釋型阿片類藥物，可緩解慢性癌痛；另一類是即釋型阿片類藥物，可緩解爆發(fā)性癌痛[1]。對(duì)于長(zhǎng)期使用阿片類藥物的癌痛患者來說，其總體用藥原則是首選口服給藥，其他給藥途徑包括靜脈給藥、皮下給藥、直腸給藥、陰道給藥等。固體阿片類藥物的劑型主要為片劑、膠囊劑等。癌痛患者若存在吞咽功能障礙，或口服阿片類藥物出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可采用直腸給藥的方式對(duì)其進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療。對(duì)于女性癌痛患者來說，可采用陰道給藥的方式為其應(yīng)用阿片類藥物。研究指出，在用藥間隔時(shí)間和用藥劑量相同的情況下，硫酸嗎啡控釋片口服給藥與陰道給藥所取得的鎮(zhèn)痛效果基本相同。

1.2 液體阿片類藥物

對(duì)于癌痛劇烈或?qū)诜⑵愃幬锊荒褪艿幕颊?，可為其靜脈注射、皮下注射或椎管內(nèi)注射阿片類藥物。液體阿片類藥物主要有以下幾種給藥途徑。

1.2.1 皮下注射阿片類藥物 舒芬太尼、芬太尼、嗎啡等阿片類藥物均可采用皮下注射的方式給藥。但這種給藥方式不適用于皮膚過敏或發(fā)生肢體水腫的患者，此類患者在用藥后易出現(xiàn)不良反應(yīng)。對(duì)于晚期癌癥患者來說，為其單次皮下注射嗎啡的鎮(zhèn)痛效果只能維持2 ～3 h，而持續(xù)皮下泵注嗎啡可使其長(zhǎng)時(shí)間保持較高的血藥濃度，從而達(dá)到持續(xù)鎮(zhèn)痛的目的。

1.2.2 靜脈注射阿片類藥物 部分癌痛患者對(duì)皮下注射阿片類藥物存在禁忌證。此類患者中以末梢循環(huán)功能障礙患者和凝血功能障礙患者居多。臨床上在對(duì)存在末梢循環(huán)功能障礙或凝血功能障礙的癌痛患者應(yīng)用阿片類藥物時(shí)，主要是采用靜脈注射的方式給藥。為癌痛患者靜脈注射阿片類藥物時(shí)，有間歇性靜脈注射和持續(xù)性靜脈注射兩種方式。若為患者間歇性靜脈注射阿片類藥物的效果不佳，可持續(xù)為其靜脈注射此類藥物。研究指出，為癌痛（尤其是晚期頑固性癌痛）患者靜脈泵注阿片類藥物可保持其血藥濃度的穩(wěn)定，避免其血藥濃度出現(xiàn)波谷與波峰的變化，從而可獲得更為理想的鎮(zhèn)痛效果。相關(guān)的研究表明，持續(xù)為癌痛患者靜脈泵注1000 mg/d 的嗎啡，可使其鎮(zhèn)痛的有效率達(dá)到98% 以上，且不會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)[2]。在為患者靜脈泵注阿片類藥物期間，應(yīng)合理調(diào)整用藥劑量，以便在獲得良好鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)減少患者的不良反應(yīng)，提高用藥的安全性。目前，為癌痛患者靜脈泵注阿片類藥物的鎮(zhèn)痛方案已在臨床上廣泛使用，并取得了良好的效果。此外，若患者能使用自控鎮(zhèn)痛泵，可采用靜脈自控鎮(zhèn) 痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）的方式為其應(yīng)用阿片類藥物，以進(jìn)一步控制此類藥物的用量，減輕患者的不良反應(yīng)。

1.2.3 椎管內(nèi)注射阿片類藥物 自30 多年前有學(xué)者提出向蛛網(wǎng)膜下腔注入嗎啡可取得良好的鎮(zhèn)痛效果以來，椎管內(nèi)注射阿片類藥物的鎮(zhèn)痛方案逐漸在臨床上得到應(yīng)用。為癌痛患者皮下注射阿片類藥物或靜脈注射阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果若不理想，或其對(duì)這兩種鎮(zhèn)痛方式不耐受，可考慮為其椎管內(nèi)注射阿片類藥物。阿片類藥物在椎管內(nèi)有以下幾種分布途徑：進(jìn)入脊髓；在脊髓及硬膜外腔分別通過脊髓動(dòng)脈和硬膜外靜脈叢吸收進(jìn)入血液循環(huán)；隨著腦脊液向頭端擴(kuò)散；與硬膜外脂肪結(jié)合。近年來隨著鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)的應(yīng)用，椎管內(nèi)注射阿片類藥物已成為臨床上較為常用的一種鎮(zhèn)痛方式。阿片類藥物在進(jìn)入椎管后，可作用于脊髓中的阿片受體，從而起到鎮(zhèn)痛的作用。另外，椎管內(nèi)的阿片類藥物還可通過腦脊液和血液循環(huán)作用于腦干及外周的阿片受體，達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。研究指出，將舒芬太尼和芬太尼注入椎管后，大部分藥物可進(jìn)入硬膜外脂肪及血液循環(huán)中，僅有少量藥物進(jìn)入脊髓產(chǎn)生生物活性[3]。嗎啡具有很高的脊髓生物活性，其進(jìn)入椎管后可作用于脊髓中的阿片受體，進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。研究指出，阿片類藥物在注入椎管后可在15 ～45 min 內(nèi)起效，且藥效持續(xù)的時(shí)間較長(zhǎng)。作為一種局部給藥方式，向椎管內(nèi)注射阿片類藥物不會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，用藥較為安全。但這種給藥方式屬于有創(chuàng)給藥，給藥后患者有發(fā)生穿刺點(diǎn)感染的可能，且治療費(fèi)用較高，故其臨床應(yīng)用存在一定的限制。

1.3 透皮貼劑型阿片類藥物

芬太尼透皮貼劑是一種圓角長(zhǎng)方形半透明的薄膜貼劑，其主要成分為芬太尼。與嗎啡相比，芬太尼的鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng)。為癌痛患者使用芬太尼透皮貼劑后，藥貼中的芬太尼會(huì)透過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)中，與μ 阿片受體結(jié)合，發(fā)揮鎮(zhèn)痛的作用。芬太尼透皮貼劑的起效時(shí)間是8 ～12 h，在24 h后藥效會(huì)趨于穩(wěn)定狀態(tài)，整個(gè)鎮(zhèn)痛時(shí)間可持續(xù)72 h以上[4]。芬太尼主要是通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的μ 阿片受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，故芬太尼透皮貼劑在使用時(shí)不需要哪里痛就貼在哪里，可選擇貼在患者無(wú)皮損、毛發(fā)少、平坦、肌肉分布均勻的部位（如前胸、后背、腹部、上肢、大腿內(nèi)側(cè)等）。這種鎮(zhèn)痛方式屬于無(wú)創(chuàng)鎮(zhèn)痛，且能有效控制給藥時(shí)間和給藥部位，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高用藥的安全性。需要注意的是，在應(yīng)用芬太尼透皮貼劑時(shí)禁止使用局部加熱設(shè)備對(duì)用藥部位進(jìn)行加熱，以免影響藥物吸收的速度。

1.4 半固體阿片類藥物

臨床上使用的半固體阿片類藥物主要為硫酸嗎啡栓。硫酸嗎啡栓中的主要成分為硫酸嗎啡，其鎮(zhèn)痛效果較好。硫酸嗎啡栓的給藥方式為直腸給藥。此藥可被直腸黏膜迅速吸收入血，再通過兩條途徑到達(dá)全身：一是由直腸上靜脈、門靜脈進(jìn)入肝臟；二是經(jīng)直腸下靜脈、肛門靜脈、髂靜脈繞行進(jìn)入下腔靜脈。與為癌痛患者靜脈注射硫酸嗎啡相比，為其直腸內(nèi)應(yīng)用硫酸嗎啡栓引起的不良反應(yīng)更少，用藥的安全性更高。

2 芬太尼新型制劑

2.1 噴霧劑

2.1.1 芬太尼鼻噴霧劑 芬太尼鼻噴霧劑是一種鼻內(nèi)噴霧制劑，也是世界上唯一一種阿片類藥物鼻內(nèi)噴霧制劑。芬太尼鼻噴霧劑具有起效迅速的特點(diǎn)，其在爆發(fā)性癌痛的治療中可發(fā)揮良好的作用。為癌痛患者應(yīng)用芬太尼鼻噴霧劑后，芬太尼可被鼻黏膜迅速吸收，在12 ～15 min 內(nèi)血藥濃度即可達(dá)到峰值。芬太尼鼻噴霧劑使用起來非常便利，且用藥的安全性較高。研究指出，患者在使用芬太尼鼻噴霧劑后僅會(huì)出現(xiàn)口腔干燥、口腔不適等不良反應(yīng)，不會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.1.2 芬太尼舌下噴霧劑 芬太尼舌下噴霧劑是近年來臨床上新研發(fā)的一種阿片類藥物劑型，尤其適用于存在吞咽功能障礙的癌痛患者。為癌痛患者使用芬太尼舌下噴霧劑后起效迅速，其癌痛癥狀可在5 min 內(nèi)得到緩解。但此藥具有一定的劑量依賴性，在臨床使用時(shí)應(yīng)多加注意。

2.2 芬太尼透黏膜口含劑

芬太尼透黏膜口含劑（oraltransmucosalfentanyl citrate）是一種經(jīng)口腔黏膜快速吸收并起效的一種短效阿片類藥物制劑，主要用于控制爆發(fā)性癌痛。此藥進(jìn)入口腔15 min 內(nèi)就可發(fā)揮鎮(zhèn)痛的作用，其藥效可持續(xù)60 min 左右。與其他阿片類藥物相比，芬太尼更適合制作成口腔黏膜含劑，因?yàn)槠渚哂蟹肿恿啃∏抑苄詮?qiáng)的特點(diǎn)。人體口腔黏膜的表面積較大，且口腔的溫度穩(wěn)定、血管豐富，故芬太尼透黏膜口含劑可快速被口腔黏膜吸收入血，發(fā)揮藥效。研究指出，與口服嗎啡即釋片相比，口含芬太尼透黏膜口含劑的鎮(zhèn)痛效果更好。

2.3 芬太尼口腔泡騰片

芬太尼口腔泡騰片采用的是口含溶解的方式給藥，其在溶解后可通過口腔黏膜吸收入血，發(fā)揮鎮(zhèn)痛的作用。研究指出，使用芬太尼口腔泡騰片時(shí)，經(jīng)口腔黏膜吸收入血的芬太尼僅占此藥的一小部分，但依然可以起到緩解爆發(fā)性癌痛的作用。此藥具有鎮(zhèn)痛效果好、使用方便、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。相關(guān)的研究表明，使用芬太尼口腔泡騰片可有效緩解慢性癌痛和爆發(fā)性癌痛。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，目前臨床上治療癌痛的阿片類藥物制劑較多，包括固體阿片類藥物、液體阿片類藥物、透皮貼劑型阿片類藥物、半固體阿片類藥物、芬太尼新型制劑等。在為癌痛患者使用阿片類藥物時(shí)，應(yīng)根據(jù)其癌痛的程度、性質(zhì)及對(duì)藥物的耐受性等合理選擇不同劑型的阿片類藥物，爭(zhēng)取在獲得良好鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)最大限度地減輕其不良反應(yīng)，提高其對(duì)用藥的依從性及生存質(zhì)量。