侯丹丹, 李雅欣, 武慧敏, 何繼瑞

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 特需內(nèi)科, 甘肅 蘭州, 730030)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者出現(xiàn)的主要慢性并發(fā)癥之一，約30%的1型糖尿病(T1DM)和40%的2型糖尿病(T2DM)患者將發(fā)生DN[1]。DN通常表現(xiàn)為進(jìn)行性白蛋白尿，預(yù)估腎小球?yàn)V過率(eGFR)逐漸下降，最終導(dǎo)致腎功能衰竭[2]。調(diào)查[3]顯示，中國(guó)糖尿病相關(guān)的慢性腎臟疾病較腎小球腎炎相關(guān)的慢性腎臟疾病更為常見，但國(guó)內(nèi)DN的發(fā)現(xiàn)率不足20%, 治療率不足50%[4]。臨床中持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)(CGM)系統(tǒng)的運(yùn)用改進(jìn)了以往監(jiān)測(cè)血糖的方式，并產(chǎn)生了新的指標(biāo)。2019年糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療(ATTD)專家小組更新了《范圍內(nèi)時(shí)間國(guó)際共識(shí)》中的建議[5], 將目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(TIR)定義為除糖化血紅蛋白(HbA1c)之外的血糖控制指標(biāo)。CGM的使用更明確地體現(xiàn)了糖尿病患者血糖變化以及低血糖和高血糖事件的發(fā)生情況[6], 但由于CGM檢查費(fèi)用相對(duì)昂貴，很多患者更愿意通過每日血糖譜來監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)的情況。雖然大量研究已證實(shí), CGM評(píng)估中TIR最為準(zhǔn)確、可靠，但當(dāng)CGM無法使用或者HbA1c不可靠時(shí)，范圍內(nèi)的點(diǎn)(PIR)的作用就變得非常重要。

1 PIR的定義及計(jì)算方法

PIR是自我血糖監(jiān)測(cè)(SMBG)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)的指尖血糖為3.9～10.0 mmol/L的次數(shù)與總監(jiān)測(cè)次數(shù)的比值。PIR與TIR的概念基本相同，理論上PIR也包括范圍以上的點(diǎn)(PAR)及范圍以下的點(diǎn)(PBR)[7]。PIR值為血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)的次數(shù)占總監(jiān)測(cè)次數(shù)的百分比，一般要求血糖監(jiān)測(cè)點(diǎn)至少為7個(gè)時(shí)點(diǎn)(三餐前后和睡前血糖)[8], 監(jiān)測(cè)的次數(shù)越多越為精確, PAR和PBR的計(jì)算方法同上。BECK R W等[9]通過糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定了PIR與微血管并發(fā)癥的關(guān)系。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[10]將47例T2DM患者分為2組，2組患者均使用CGM系統(tǒng)并監(jiān)測(cè)了7個(gè)時(shí)點(diǎn)的指尖血糖數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高糖化血紅蛋白組的PIR、PAR、PBR與CGM相關(guān)。當(dāng)HbA1c水平較低時(shí), PBR明顯低于TBR, CGM能更好地反映低血糖情況。兒童糖尿病研究小組[11]對(duì)161名兒童使用了CGM系統(tǒng)，并在此期間進(jìn)行了8個(gè)時(shí)點(diǎn)的SMBG監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2種血糖監(jiān)測(cè)方式計(jì)算的TIR和PIR分別為49%和50%。因此, CGM和SMBG獲取的TIR和PIR具有一致性。對(duì)于無法使用CGM的T2DM患者, SMBG計(jì)算得到的PIR可以更準(zhǔn)確地反映患者的血糖控制情況，因此PIR為TIR的有效替代方案。

2 PIR與DN的相關(guān)性

DN的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前認(rèn)為DN的發(fā)生及進(jìn)展與遺傳因素、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激等有關(guān)[12]。高血糖可通過增加活性氧(ROS)、炎癥細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子增高蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。持續(xù)的高血糖誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生過剩，超過了機(jī)體的清除能力，從而導(dǎo)致DN患者的氧化還原平衡被破壞，引發(fā)了一系列的病理過程[14]。長(zhǎng)期的高血糖暴露是DN發(fā)生的主要原因，目前有很多研究使用TIR作為評(píng)估糖尿病慢性并發(fā)癥血糖控制的指標(biāo)，但關(guān)于PIR與DN的相關(guān)性研究較少。BECK R W等[9]研究通過7個(gè)時(shí)點(diǎn)的血糖監(jiān)測(cè)探討PIR與糖尿病微血管病變之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PIR每降低10%, 微量白蛋白尿的進(jìn)展會(huì)增加40%, 提示PIR與DN的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)。研究[15]將30例DN患者隨機(jī)分為CGM組和SMBG組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組短期內(nèi)改善血糖控制方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 隨訪8個(gè)月后2組的HbA1c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 即TIR和PIR在DN短期血糖控制方面同樣有效。因此，可以通過研究TIR探討PIR與DN的關(guān)系。

國(guó)外一項(xiàng)研究納入了866例T2DM患者，探討了CGM評(píng)估的TIR與DN的相關(guān)性[16], 證實(shí)了TIR是確定蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)的有價(jià)值的指標(biāo)，增加TIR和降低高血糖指標(biāo)可減少蛋白尿的發(fā)生和進(jìn)展。國(guó)內(nèi)也有研究[17]證明, TIR與糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度相關(guān)。綜上所述, TIR在評(píng)估糖尿病微血管并發(fā)癥方面作用肯定，因此使用CGM獲得的TIR和SMBG計(jì)算得到的PIR均與糖尿病微血管并發(fā)癥存在密切聯(lián)系。

3 DN的其他血糖管理指標(biāo)

3.1 HbA1c與DN

最新的DN指南[18]建議使用HbA1c來監(jiān)測(cè)DN患者的血糖控制情況, HbA1c達(dá)標(biāo)是降糖治療的核心。2項(xiàng)前瞻性研究[19-20]表明, HbA1c變異性與蛋白尿的發(fā)生有關(guān)。GORST C等[21]也通過薈萃分析得出, HbA1c變異性與T2DM患者的腎臟、心血管疾病存在顯著相關(guān)性。此外, VIRK S A等[22]研究發(fā)現(xiàn)，隨著HbA1c的升高和病程的延長(zhǎng)，微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患病率逐漸增高。但在DN晚期，特別是在接受透析治療的患者中, HbA1c的可靠性較低[18]。另一個(gè)受到關(guān)注的血糖指標(biāo)是糖化白蛋白(GA), GA反映2～3周內(nèi)的平均血糖，與HbA1c和其他血糖標(biāo)志物不同, GA受低水平的eGFR、貧血或其他混雜條件的影響較小[23]。然而, GA與HbA1c之間的關(guān)系不是線性的，因此GA水平不能推斷出相應(yīng)的HbA1c水平，無法評(píng)估微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。這類患者可使用PIR來評(píng)估血糖控制指標(biāo)。PIR已被證實(shí)與HbA1c之間存在良好的相關(guān)性，一項(xiàng)研究[7]發(fā)現(xiàn), PIR每變化10%, HbA1c變化0.4%。由此可見, HbA1c與PIR呈負(fù)相關(guān), HbA1c水平越高, PIR值越低，表明DN患者的血糖控制不佳。

3.2 血糖波動(dòng)與DN

血糖波動(dòng)可引起腎臟代謝和血流動(dòng)力學(xué)變化，除了持續(xù)高血糖外，短期和長(zhǎng)期的血糖波動(dòng)均是糖尿病微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素[24-25]。白倩等[26]觀察了T2DM患者的平均血糖波動(dòng)幅度，發(fā)現(xiàn)T2DM合并微量蛋白尿的患者血糖變異性更大，提示血糖波動(dòng)可作為評(píng)估DN的敏感指標(biāo)。JIN S M等[27]研究納入173例T2DM患者，也得出了類似的結(jié)論，較高的血糖波動(dòng)可增大尿蛋白/肌酐增高的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，血糖波動(dòng)與DN的發(fā)生密切相關(guān)，可在一定程度上作為評(píng)估2型DN的重要指標(biāo)。目前，血糖波動(dòng)還沒有完全被認(rèn)為是糖尿病長(zhǎng)期并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但其可以提示患者既往發(fā)生過高血糖或低血糖[28]。研究[29]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期的高血糖是DN進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，高血糖可導(dǎo)致早期DN患者的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)炎癥反應(yīng)及免疫系統(tǒng)的平衡[30]，此外由于腎小球?yàn)V過率下降, DN患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也較高[29]。由此可見，在安全控制血糖的前提下，應(yīng)該盡量降低血糖波動(dòng)的幅度，同時(shí)也應(yīng)降低低血糖發(fā)生的概率。

4 PIR在DN中的治療意義

糖尿病治療的目的是在糖尿病早期保持良好的血糖控制，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及進(jìn)展[31-32]。最近證據(jù)[33]表明，大多數(shù)DN患者的血糖控制不佳。ZOUNGAS S等[34]研究發(fā)現(xiàn)，5年內(nèi)加強(qiáng)葡萄糖控制可減少腎臟和眼部事件，降低血糖對(duì)預(yù)防T2DM的長(zhǎng)期微血管并發(fā)癥至關(guān)重要。此外，糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥觀察流行病學(xué)研究[35-36]證實(shí)，強(qiáng)化血糖控制可以降低腎小球?yàn)V過率下降的速度，并與蛋白尿的消退相關(guān)，而且進(jìn)展為微量蛋白尿或大量蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)下降。目前已有研究[37]證明，加強(qiáng)SMBG數(shù)據(jù)分析可以改善T1DM患者的代謝控制。VIGERSKY R A等[38]則通過SMBG數(shù)據(jù)計(jì)算PIR, 同樣發(fā)現(xiàn)改善PIR可減小2型DN患者的血糖波動(dòng)。研究[32]表明，晚期DN增大了患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)該類人群的血糖目標(biāo)應(yīng)個(gè)體化，且需要考慮選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的降血糖藥物，而SMBG促進(jìn)了有效的自我管理，能夠監(jiān)測(cè)日常的血糖波動(dòng)，提高降糖治療的安全性，有助于為患者提供更為個(gè)性化的降糖方案。因此, PIR在DN患者的血糖管理中發(fā)揮了重要作用，可作為有效的血糖控制指標(biāo)，延緩早期DN不良結(jié)局的進(jìn)展。

5 PIR在DN患者血糖管理中的局限性

DN患者的病程相對(duì)較長(zhǎng)，血糖整體水平偏高，血糖波動(dòng)幅度大且易發(fā)生低血糖，因此, SMBG可能難以發(fā)現(xiàn)低血糖事件。研究[39]發(fā)現(xiàn), SMBG組的PAR和PBR值均高于CGM組, CGM組的TIR值高于SMBG組，表明不同監(jiān)測(cè)方式的血糖TIR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。據(jù)報(bào)道，只有44%的T1DM患者和24%的T2DM患者按照指南常規(guī)進(jìn)行SMBG[40]。因此, CGM系統(tǒng)對(duì)監(jiān)測(cè)DN患者血糖達(dá)標(biāo)是非常必要的。人體血糖處于時(shí)刻變化過程中，因此利用指尖血糖數(shù)據(jù)計(jì)算PIR存在一定局限性，雖然PIR與HbA1c呈線性相關(guān)，但二者不能完全相互替代。

6 小 結(jié)

綜上所述, PIR作為有價(jià)值的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一，是預(yù)防及延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的重點(diǎn)與難點(diǎn)，在DN患者管理中，強(qiáng)化血糖控制更是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。目前，臨床使用CGM的患者有限，盡管SMBG存在不足，但在很多情況下，其仍然是監(jiān)測(cè)血糖并指導(dǎo)治療的重要工具。除了PIR, 未來的研究還可以探討PAR、PBR與DN的相關(guān)性。血糖控制不穩(wěn)定的DN患者，需要更長(zhǎng)時(shí)間的PIR數(shù)據(jù)收集，從而制訂更個(gè)性化的降糖方案。