楊 威

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院大連醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116600）

根據(jù)2020年的流行病學(xué)調(diào)查及相關(guān)文獻，隨著中國人口老齡化程度的不斷加劇和我國人民生活水平的提高，各種臨床慢性代謝功能系統(tǒng)疾病在中國人口疾病中的比例越來越大，中國18歲以上成年人的糖尿病患病率為13.29%，而該病前期的患病率高達57.3%，并且臨床上，只有大約37.51%的糖尿病患者得到臨床治療[1]。根據(jù)一份臨床國際糖尿病聯(lián)合研究報告的初步估計，目前世界上大約有2.98億的糖尿病患者。預(yù)計到21世紀中旬，糖尿病臨床患者預(yù)計將達到4.99億，且該病引起的相應(yīng)并發(fā)癥，已成為導(dǎo)致患者發(fā)生不良預(yù)后的重要原因之一。糖尿病是僅次于心腦血管和腫瘤相關(guān)疾病的第三大由非傳染性及由遺傳導(dǎo)致的疾病，給患者及其家庭帶來了巨大治療壓力，同時由于2型糖尿病屬于代謝性疾病，患者臨床表現(xiàn)為血糖水平升高及不同程度的胰島功能下降，導(dǎo)致其出現(xiàn)部分胰島素抵抗?；颊呤ヒ葝u素部分抑制餐后胰高血糖素分泌的功能，該病可以逐漸涉及患者眼睛、腎臟、神經(jīng)和其他系統(tǒng)，并逐漸對患者的毛細血管等造成損傷，其相關(guān)的血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者出現(xiàn)死亡和持續(xù)高昂醫(yī)療費用的主要原因。在臨床實踐中，良好的血糖控制可用于降低患者出現(xiàn)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥疾病的風(fēng)險，并可能減少患者發(fā)生糖尿病相關(guān)大血管并發(fā)癥的風(fēng)險。目前，2型糖尿病的主要發(fā)病機制是胰島素抵抗和胰島素分泌不足。傳統(tǒng)的臨床治療方法容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血糖和體質(zhì)量增加等臨床不良反應(yīng)，2型糖尿病的臨床發(fā)病率高，并嚴重威脅患者健康。糖尿病患者長期高血糖會導(dǎo)致糖尿病腎病以及糖尿病神經(jīng)病變等嚴重并發(fā)癥。因此控制血糖是治療2型糖尿病的關(guān)鍵。隨著病情的發(fā)展，患者需要更多的藥物來控制血糖，而且大多數(shù)藥物都會出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)[2]。2型糖尿病惡化以胰島β細胞功能的逐漸下降為主。利拉魯肽是一種新型的胰高血糖素樣肽-1模擬物。研究表明，利拉魯肽在控制血糖的同時也改善β細胞功能，在控制體質(zhì)量以及降低血糖等方面具有優(yōu)勢。作為胰高血糖素樣肽1類似物的利拉魯肽是一種臨床新型降糖藥物，能顯著改善患者胰島β細胞功能的恢復(fù)，具有提高臨床傳統(tǒng)降糖藥降糖等優(yōu)點，為糖尿病患者引入了一種新的藥物治療方案[3]。在美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會制定綜合治療指南中，其重點在降低體質(zhì)量和血糖的風(fēng)險上。筆者在本研究中比較了利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍和甘精胰島素對血糖控制不良的2型糖尿病患者中的臨床療效，在這項研究中，甘精胰島素被用于對照組，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上對體質(zhì)量超標2型糖尿病患者給予利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍進行治療（試驗組），對其臨床療效進行了系統(tǒng)的觀察，為臨床治療提供新思路，研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2020年5月在遼寧省中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院大連醫(yī)院內(nèi)分泌科的80例體質(zhì)量超標2型糖尿病患者，按照治療方法的不同分組。對照組40例體質(zhì)量超標2型糖尿病患者采用給予臨床標準劑量甘精胰島素進行治療，男性20例，女性20例，年齡47～80歲，平均年齡（63.10±3.30）歲，體質(zhì)量指數(shù)27～30kg/m2，病程2～5年，平均病程（3.80±0.30）年。試驗組40例體質(zhì)量超標2型糖尿病患者采取利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療，男性20例，女性20例，患者年齡47～81歲，平均年齡（63.30±3.30）歲，體質(zhì)量指數(shù)27～29 kg/m2，病程2～5年，平均病程（3.70±0.20）年。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組體質(zhì)量超標2型糖尿病患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)以及病程無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），可以比較?；颊邔ρ芯恐橥獠⒑炇鹬橥鈺狙芯恳勋@得我院倫理委員會的批準。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：所有患者糖化血紅蛋白（HbA1c）值與正常相比偏高；年齡30歲及以上，從未使用過胰島素；聯(lián)合使用兩種以上口服降糖藥至少5個月，但血糖控制較差的患者。排除標準：患有慢性胰腺炎和慢性甲狀腺疾??；孕婦和哺乳期婦女；有嚴重心腦血管疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 試驗組 每日皮下注射利拉魯肽注射液，商品名：諾和林，由丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，批號：bp52017，劑量為0.5～1.3 mg/d。治療期間根據(jù)餐后血糖和夜間血糖水平，進一步調(diào)整目前的治療劑量。服用鹽酸二甲雙胍緩釋片（品名：二甲雙胍，青島國豐公司生產(chǎn)；批號：1301017）口服0.5～2.5 g/d，給予糖尿病飲食指導(dǎo)訓(xùn)練15周。

1.3.2 對照組 對照組每晚睡覺前一個小時皮下注射甘精胰島素注射液，賽諾菲安萬特生產(chǎn)，批號：2b018A，初始劑量按0.2 U/（kg?d）計算。根據(jù)患者餐后和夜間血糖波動水平，調(diào)整患者甘精胰島素的劑量，直至患者空腹血糖（FBG）≤7.2 mmo1/L，餐后2 h血糖≤11.1 mmol/L。

1.4 觀察指標 比較兩組患者接受治療后的空腹胰島素、餐后2 h胰島素以及空腹C肽。比較兩組患者接受治療后糖尿病臨床療效評分、臨床心理治療功能評分、臨床安全功能評分。

疾病療效評價：0分為患者臨床癥狀、體征明顯改善，心理情況量表評分減少大于等于治療前30%，空腹血糖（FBG）下降至正常范圍，或下降大于等于治療前30%，糖化血紅蛋白（HbA1c）值下降至6.28以下，或下降大于等于治療前20%。1分為患者臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，心理情況量表評分減少大于等于治療前15%，空腹血糖（FBG）下降大于等于治療前15%，但未達到之前標準，糖化血紅蛋白（HbA1c）值下降大于等于治療前15%。2分為患者臨床癥狀、體征均無明顯改善或加重，心理情況量表評分減少不足15%，空腹血糖（FBG）無下降，或下降未達到有效標準，糖化血紅蛋白（HbA1c）值，無下降，或下降未達到有效標準。

心理治療效果評價：采用抑郁自評量表、焦慮自評量表、漢密爾頓焦慮量表、蒙哥馬利抑郁量表、糖尿病特異性生存質(zhì)量量表、癥狀自評量表各檢查記錄一次。0分為患者心理情況量表評分下降大于治療前60%。1分為患者心理情況量表評分下降小于治療前60%。2分為患者心理情況量表評分下降小于治療前20%。

安全功能評價：檢測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能，患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，血尿素氮、血淀粉酶，以及甲狀腺彩超等臨床檢查，以評估相應(yīng)治療安全性。患者出現(xiàn)嚴重低血糖，從而表現(xiàn)出相應(yīng)低血糖癥狀，患者無法自行處理的極度危機低血糖事件為重度低血糖；患者有輕微低血糖癥狀，能自行處理為輕度低血糖。得分折算為0～10分，得分越高，表明患者安全性越差。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS22.0對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料用率（%）表示，數(shù)據(jù)間的比較采用χ2檢驗；計量資料用（）表示，數(shù)據(jù)間的比較采用t檢驗。P＜0.05表示參與比較的數(shù)據(jù)之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床指標對比 試驗組患者接受治療后空腹胰島素（7.25±0.25）mIU/L，餐后2 h胰島素（67.43±3.38）mIU/L以及空腹C肽（2.40±1.29）ng/mL；對照組接受治療后空腹胰島素（6.25±0.31）mIU/L，餐后2 h胰島素（64.20±2.19）mIU/L以及空腹C肽（2.35±1.44）ng/mL。試驗組上述指標水平優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床指標對比（）

表1 兩組患者臨床指標對比（）

注：aP＜0.05。

2.2 患者臨床評分比較 試驗組患者接受治療后糖尿病臨床療效評分、臨床心理治療功能評分、臨床安全功能評分優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 患者臨床評分比較（分，）

表2 患者臨床評分比較（分，）

注：aP＜0.05。

3 討論

2型糖尿病是一種常見慢性病，全球該疾病患者的臨床發(fā)病率逐年增加。同時糖尿病患者如何長期有效的控制血糖，一直是臨床棘手的問題。許多降糖藥在早期可以控制患者血糖，但隨著治療時間的延長，患者將面臨臨床治療效果持續(xù)下降的問題。因此，臨床必須結(jié)合其他治療方法或者其他降糖藥物來實現(xiàn)治療目標，達到降低血糖的目的。調(diào)查顯示，我國成人糖尿病患病率為9.5%，糖尿病給患者帶來經(jīng)濟負擔(dān)。研究表明，超過55%的2型糖尿病患者缺乏胰島β細胞功能。隨著病程進展，胰島β細胞功能不斷下降[4]。因此改善β細胞功能在2型糖尿病的治療中具有重要作用。胰高血糖素樣肽類似物是治療2型糖尿病的新一代藥物[5]。在歐洲糖尿病研究協(xié)會第43屆年會上利拉魯肽作為新一代腸源性激素類降糖藥，經(jīng)過8年的研發(fā)于2009年5月和2010年5月首次在歐盟和美國出現(xiàn)[6]。利拉魯肽與人天然胰高血糖素樣肽-1有95%的同源性的人胰高血糖素樣肽-1類似物的首次臨床應(yīng)用[7]。利拉魯肽能同時作用于人胰島β和胰島α細胞，當葡萄糖增加時其能刺激胰島素分泌，降低胰高血糖素，起到α細胞和β細胞功能調(diào)節(jié)作用[8]。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1類似物。研究表明胰高血糖素樣肽-1可與患者心血管組織受體結(jié)合，從而改善內(nèi)皮細胞功能，增加患者心肌射血功能來促進心肌梗死后心肌功能恢復(fù)，是T2DM的主要病理基礎(chǔ)，胰島β細胞功能的逐漸下降是T2DM的主要病理基礎(chǔ)之一，也是糖尿病病情持續(xù)進展并難以長期穩(wěn)定控制的重要原因[9]。英國糖尿病前瞻性研究以及并發(fā)癥的大規(guī)模、多中心臨床試驗，表明控制血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平對糖尿病的治療具有重要意義[10]。而這種僅以控制高血糖為目的的治療方法，并不能改變糖尿病的主要病理基礎(chǔ)，即患者胰島β細胞功能缺陷，延緩其胰島β細胞功能的進行性下降，是治療患者糖尿病的關(guān)鍵。研究表明，傳統(tǒng)的降糖藥如胰島素和磺脲類藥物不能防止胰島β細胞的進行性損傷[11]。相關(guān)動物實驗研究表明，胰高血糖素樣肽-1可以促進糖尿病患者胰島β細胞的分化。誘導(dǎo)胰島的再生可以抑制患者β細胞凋亡。同時誘導(dǎo)胰島的再生也可以增加胰島β細胞的數(shù)量，以直接保護其功能[12]。目前認為2型糖尿病的主要病理生理基礎(chǔ)是患者存在胰島素抵抗，患者β細胞功能的逐漸下降是導(dǎo)致其血糖無法長期穩(wěn)定原因。改善患者β細胞功能是臨床糖尿病治療的關(guān)鍵[13]。英國某項前瞻性糖尿病研究顯示，傳統(tǒng)的降糖藥，如胰島素類藥物，不能防止患者胰島β進行性細胞損傷[14]。胰高血糖素樣肽-1可保護該細胞。作為胰高血糖素樣肽1類似物的利拉魯肽，對胰島β細胞損傷有顯著影響。利拉魯肽在促進患者胰島β細胞功能的恢復(fù)中，起著重要臨床作用。利拉魯肽為延緩2型糖尿病的持續(xù)治療提供了一種新的藥物治療方案。毫無疑問，2型糖尿病和肥胖之間存在相關(guān)關(guān)系，在中國，超重患者在近5年內(nèi)增加了近1倍，尤其對于內(nèi)臟存在過多脂肪，糖尿病和肥胖增加了患者罹患糖尿病相關(guān)冠心病的風(fēng)險。研究表明，肥胖的2型糖尿病中有很高的并發(fā)心臟病的風(fēng)險，并且中國人更容易患糖尿病相關(guān)冠心病。因為在同樣條件下，中國人平均內(nèi)臟脂肪比歐洲人多。脂肪與心血管事件發(fā)病率的預(yù)測分析表明，患者腰圍每增加1 cm，患者相關(guān)心血管疾病可能性就增加1.27倍。臨床實踐中，大約3/10的胰島素治療者的脂肪增加。采用利拉魯肽治療者的身體質(zhì)量指數(shù)等方面均低于基線水平，甘精胰島素治療組高于基線水平，表明利拉魯肽在減輕體質(zhì)量方面具有獨特優(yōu)勢，該藥物減輕患者體質(zhì)量的原因與減少胃排空、抑制患者飽腹中樞，從而減少其能量攝入。長期大量使用胰島素會必然導(dǎo)致患者體質(zhì)量呈現(xiàn)持續(xù)增加，這會導(dǎo)致患者出現(xiàn)肥胖和其他健康問題。本研究中，試驗組患者治療后無嚴重低血糖，并且輕度低血糖發(fā)生率遠低于對照組。這表明，利那魯肽聯(lián)合二甲雙胍可以顯著降低患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險。在先前臨床研究中，嚴重低血糖與主要血管和微血管不良事件及死亡相關(guān)，相關(guān)研究還證實，嚴重低血糖與病死率增加有關(guān)，因此，利拉魯肽不會增加患者在聯(lián)合治療中出現(xiàn)低血糖的概率，其可以改善血脂尤其是三酰甘油水平。王雅清[16]在利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效和安全性評估分析中發(fā)現(xiàn)，使用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病可以有效的控制患者的血糖，改善臨床癥狀，效果較好。從本試驗可以看出，試驗組患者接受治療后空腹胰島素，餐后2 h胰島素以及空腹C肽高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，對超重2型糖尿病患者來說，采取利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療的臨床治療效果較好，可以有效改善超重2型糖尿病患者血糖及體質(zhì)量情況，故對體質(zhì)量超標2型糖尿病應(yīng)采取利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療。但是本研究尚有不足之處，應(yīng)該從多中心抽取臨床樣本，為臨床治療提供作證。