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        伊伐布雷定在心血管疾病中的應(yīng)用

        2023-01-03 16:49:59王檬張潔趙繼義
        國際心血管病雜志 2022年2期
        關(guān)鍵詞:伊伐布雷阻滯劑

        王檬 張潔 趙繼義

        伊伐布雷定是超級化激活環(huán)核苷酸門控通道的選擇性抑制劑,調(diào)節(jié)竇房結(jié)的If起搏電流,伊伐布雷定通過調(diào)節(jié)If電流,影響竇房結(jié)舒張期去極化,降低心率[1],進而使心臟舒張期的持續(xù)時間延長[2]。無論是靜息或運動狀態(tài),伊伐布雷定均不影響左室舒縮功能和相關(guān)電生理參數(shù)。伊伐布雷定可使心率下降,但不延長QT 間期,不改變PR 間期和QRS間期,且不影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳導(dǎo)性和不應(yīng)期[3]。心力衰竭是絕大多數(shù)心血管疾病的最終結(jié)局,死亡率和再入院率較高[4-5],伊伐布雷定的臨床安全性高于β-受體阻滯劑[6-7],為臨床應(yīng)用提供了新的選擇?;谏鲜鎏匦裕练ゲ祭锥蓮V泛應(yīng)用于心血管疾病的治療。

        1 伊伐布雷定在心力衰竭中的應(yīng)用

        心力衰竭使神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活,具體表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活[8],作用于心臟和腎臟的β-受體后引起心率加快、心肌收縮力增強、耗氧量增加及水鈉潴留等變化。Framingham 研究[9]表明,心率加快會增加心力衰竭和全因死亡風(fēng)險。伊伐布雷定通過降低心率改善心力衰竭患者的臨床癥狀和長期預(yù)后。

        1.1 伊伐布雷定在慢性射血分數(shù)降低的心力衰竭中的應(yīng)用

        靜息心率與心力衰竭預(yù)后顯著相關(guān)[10]。SHIFT試驗[11]納入了6 505 例紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ~Ⅳ級、左室射血分數(shù)(LVEF)≤35%、竇性心律且心率≥70 次/min 的慢性穩(wěn)定型心力衰竭患者,隨訪時間的中位數(shù)為22.9 個月,發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定不僅可提高心力衰竭患者的預(yù)后和生活質(zhì)量,還改善患者心功能。治療期間心率降低的程度越大,患者預(yù)后改善越明顯。獲益最大的為初始竇性心律且心率>75 次/min,在使用伊伐布雷定后心率降至60 次/min 左右的患者。而SHIFT 亞組分析表明,在基線心率<75次/min的患者中,伊伐布雷定的療效無顯著改善[5]。INTENSIFY[12]、LIVE:LIFE[13]等研究也證實伊伐布雷定可提高慢性心力衰竭患者的生活質(zhì)量。

        基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù),2017 年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心力衰竭學(xué)會(HFSA)發(fā)布心力衰竭管理指南[14],2018 年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)發(fā)布急慢性心力衰竭診斷和治療指南[15],均推薦伊伐布雷定用于射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者的管理(推薦級別Ⅱa,證據(jù)水平B 級)。中國心力衰竭診斷和治療指南(2018 年)[5]、伊伐布雷定臨床與藥學(xué)實踐專家共識[16]和伊伐布雷定臨床應(yīng)用中國專家共識[17]推薦伊伐布雷定的應(yīng)用如下:在使用循證劑量或低于最大耐受劑量的β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和醛固酮受體阻滯劑后,心率仍≥70 次/min 的患者,建議使用伊伐布雷定降低心力衰竭住院和心血管死亡風(fēng)險。上述研究、共識及指南均證實伊伐布雷定可以改善慢性心力衰竭患者的預(yù)后,并且安全性和耐受性良好。

        1.2 伊伐布雷定在急性HFrEF中的應(yīng)用

        急性HFrEF 患者的心率可代償性加快,但會造成心肌耗氧量增加和心臟舒張間期縮短,損害心功能[18]。在現(xiàn)有急性心力衰竭治療方案中,β 受體阻滯劑常被用于控制心率,但服用該類藥物后會產(chǎn)生低血壓等不良反應(yīng),降低了患者依從性,限制了藥物應(yīng)用。對急性缺血性心力衰竭動物模型的研究發(fā)現(xiàn),多巴酚丁胺與伊伐布雷定的聯(lián)合應(yīng)用可增加心臟每搏輸出量,增強左室早期舒張功能,延長左室舒張時間,改善心功能[19-20]。CONSTATHEDHF 研究[21]表明,伊伐布雷定組的心率明顯降低,LVEF 明顯改善,但收縮壓、舒張壓、左室每搏輸出量、腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白和肌酐無明顯變化。進一步分析表明,伊伐布雷定組的左室舒張晚期容積增加,右室整體縱向應(yīng)變、右室收縮期峰值速度、三尖瓣環(huán)平面收縮運動變化均得到改善。ETHICAHF 研究[22]證明伊伐布雷定通過降低急性心力衰竭患者的心率,改善LVEF 和BNP。伊伐布雷定在急性心力衰竭患者治療中效果顯著,有良好的應(yīng)用前景,但仍需大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究證明[23]。

        ACC/AHA/HFSA 及ESC 均未明確推薦伊伐布雷定用于急性HFrEF[14-15]。2021 年發(fā)布的伊伐布雷定臨床與藥學(xué)實踐專家共識[16]推薦,對于不耐受β 受體阻滯劑的急性心力衰竭患者,在血流動力學(xué)穩(wěn)定后,可考慮使用小劑量伊伐布雷定(2.5 mg/次,每日2 次)治療,并根據(jù)患者血壓、心率等綜合狀況調(diào)整伊伐布雷定的劑量。

        1.3 伊伐布雷定在射血分數(shù)中間值的心力衰竭和射血分數(shù)保留的心力衰竭中的應(yīng)用

        射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)的發(fā)病率逐年上升,約占心力衰竭總數(shù)的50%[24],可能成為最常見的心力衰竭[25-26]。EDIFY 研究[24]結(jié)果顯示,加用伊伐布雷定治療后,HFpEF 患者的心臟充盈壓力、運動能力未得到明顯改善,N 末端腦鈉肽前體水平無明顯降低。目前指南及共識不建議射血分數(shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)或HFpEF患者使用伊伐布雷定[5,14-17]。

        2 伊伐布雷定在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的應(yīng)用

        伊伐布雷定是一種抗心絞痛藥物,它通過降低心率增加心室舒張時間和冠狀動脈血流量[27-28],維持冠狀動脈擴張狀態(tài),使冠狀動脈血流儲備增加[29],改善側(cè)支循環(huán)灌注。雖然SIGNIFIE 研究[30]顯示伊伐布雷定未影響非致死性心肌梗死或復(fù)合心血管病死亡等主要終點,在全因死亡率等次要終點方面,伊伐布雷定組與安慰劑組也無顯著差異,但是RIVENDEL 研究[31]表明,伊伐布雷定可改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊咴诮?jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)后血管重建的內(nèi)皮功能。BEAUTIFUL研究[32]納入LVEF<40%的冠心病患者,經(jīng)過伊伐布雷定治療,患者心肌梗死住院率顯著降低。ASSOCIATE 研究[33]入選穩(wěn)定性冠心病患者,發(fā)現(xiàn)在β 受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定抗心肌缺血治療,效果優(yōu)于單用β 受體阻滯劑。1 項小型研究納入636 例采用伊伐布雷定與美托洛爾聯(lián)合治療的穩(wěn)定性心絞痛患者,發(fā)現(xiàn)患者心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油使用次數(shù)減少,生活質(zhì)量評分顯著提升[34]。

        2018 年中國發(fā)布的穩(wěn)定型冠心病診斷與治療指南[35]和2019 年ESC 發(fā)布的慢性冠狀動脈綜合征指南[36]中推薦伊伐布雷定可作為慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的二線治療藥物,以降低患者心絞痛發(fā)作頻率,提高運動耐力,提升生活質(zhì)量。

        3 伊伐布雷定在肺動脈高壓中的應(yīng)用

        目前,關(guān)于伊伐布雷定治療肺動脈高壓的大型臨床試驗數(shù)據(jù)較為有限。譚萃妍等[37]發(fā)現(xiàn),伊伐布雷定可降低肺動脈高壓人群的心率,改善患者心功能,提高運動耐量及生活質(zhì)量。

        4 伊伐布雷定在病毒性心肌炎中的應(yīng)用

        Li 等[38]研究表明,伊伐布雷定通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶減輕炎性反應(yīng),減少柯薩奇病毒所致病毒性心肌炎小鼠的心肌纖維化程度,延緩病情發(fā)展。關(guān)于伊伐布雷定對慢性病毒性心肌炎小鼠心肌細胞凋亡的研究發(fā)現(xiàn),伊伐布雷定治療組小鼠在第72 天時心率顯著降低,左心功能障礙減輕[39]。伊伐布雷定可能通過下調(diào)B 淋巴細胞瘤-2相關(guān)蛋白(Bax)和上調(diào)B 淋巴細胞瘤-2 蛋白(Bcl-2),抑制胱天蛋白酶-3(caspase-3)的表達,預(yù)防心肌細胞凋亡引起的心功能惡化。因此,伊伐布雷定有助于治療病毒性心肌炎。

        綜上所述,伊伐布雷定在心力衰竭及冠心病、肺動脈高壓等心血管疾病的治療中有良好的應(yīng)用前景,但仍需大規(guī)模臨床研究加以驗證。

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