王檬 張潔 趙繼義

伊伐布雷定是超級化激活環(huán)核苷酸門控通道的選擇性抑制劑，調(diào)節(jié)竇房結(jié)的If起搏電流，伊伐布雷定通過調(diào)節(jié)If電流，影響竇房結(jié)舒張期去極化，降低心率[1]，進而使心臟舒張期的持續(xù)時間延長[2]。無論是靜息或運動狀態(tài)，伊伐布雷定均不影響左室舒縮功能和相關(guān)電生理參數(shù)。伊伐布雷定可使心率下降，但不延長QT 間期，不改變PR 間期和QRS間期，且不影響心臟傳導系統(tǒng)的傳導性和不應期[3]。心力衰竭是絕大多數(shù)心血管疾病的最終結(jié)局，死亡率和再入院率較高[4-5]，伊伐布雷定的臨床安全性高于β-受體阻滯劑[6-7]，為臨床應用提供了新的選擇?；谏鲜鎏匦裕练ゲ祭锥蓮V泛應用于心血管疾病的治療。

1 伊伐布雷定在心力衰竭中的應用

心力衰竭使神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，具體表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活[8]，作用于心臟和腎臟的β-受體后引起心率加快、心肌收縮力增強、耗氧量增加及水鈉潴留等變化。Framingham 研究[9]表明，心率加快會增加心力衰竭和全因死亡風險。伊伐布雷定通過降低心率改善心力衰竭患者的臨床癥狀和長期預后。

1.1 伊伐布雷定在慢性射血分數(shù)降低的心力衰竭中的應用

靜息心率與心力衰竭預后顯著相關(guān)[10]。SHIFT試驗[11]納入了6 505 例紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、左室射血分數(shù)（LVEF）≤35%、竇性心律且心率≥70 次/min 的慢性穩(wěn)定型心力衰竭患者，隨訪時間的中位數(shù)為22.9 個月，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定不僅可提高心力衰竭患者的預后和生活質(zhì)量，還改善患者心功能。治療期間心率降低的程度越大，患者預后改善越明顯。獲益最大的為初始竇性心律且心率＞75 次/min，在使用伊伐布雷定后心率降至60 次/min 左右的患者。而SHIFT 亞組分析表明，在基線心率＜75次/min的患者中，伊伐布雷定的療效無顯著改善[5]。INTENSIFY[12]、LIVE：LIFE[13]等研究也證實伊伐布雷定可提高慢性心力衰竭患者的生活質(zhì)量。

基于循證醫(yī)學證據(jù)，2017 年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭學會（HFSA）發(fā)布心力衰竭管理指南[14]，2018 年歐洲心臟病學會（ESC）發(fā)布急慢性心力衰竭診斷和治療指南[15]，均推薦伊伐布雷定用于射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者的管理（推薦級別Ⅱa，證據(jù)水平B 級）。中國心力衰竭診斷和治療指南（2018 年）[5]、伊伐布雷定臨床與藥學實踐專家共識[16]和伊伐布雷定臨床應用中國專家共識[17]推薦伊伐布雷定的應用如下：在使用循證劑量或低于最大耐受劑量的β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和醛固酮受體阻滯劑后，心率仍≥70 次/min 的患者，建議使用伊伐布雷定降低心力衰竭住院和心血管死亡風險。上述研究、共識及指南均證實伊伐布雷定可以改善慢性心力衰竭患者的預后，并且安全性和耐受性良好。

1.2 伊伐布雷定在急性HFrEF中的應用

急性HFrEF 患者的心率可代償性加快，但會造成心肌耗氧量增加和心臟舒張間期縮短，損害心功能[18]。在現(xiàn)有急性心力衰竭治療方案中，β 受體阻滯劑常被用于控制心率，但服用該類藥物后會產(chǎn)生低血壓等不良反應，降低了患者依從性，限制了藥物應用。對急性缺血性心力衰竭動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，多巴酚丁胺與伊伐布雷定的聯(lián)合應用可增加心臟每搏輸出量，增強左室早期舒張功能，延長左室舒張時間，改善心功能[19-20]。CONSTATHEDHF 研究[21]表明，伊伐布雷定組的心率明顯降低，LVEF 明顯改善，但收縮壓、舒張壓、左室每搏輸出量、腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白和肌酐無明顯變化。進一步分析表明，伊伐布雷定組的左室舒張晚期容積增加，右室整體縱向應變、右室收縮期峰值速度、三尖瓣環(huán)平面收縮運動變化均得到改善。ETHICAHF 研究[22]證明伊伐布雷定通過降低急性心力衰竭患者的心率，改善LVEF 和BNP。伊伐布雷定在急性心力衰竭患者治療中效果顯著，有良好的應用前景，但仍需大規(guī)模循證醫(yī)學研究證明[23]。

ACC/AHA/HFSA 及ESC 均未明確推薦伊伐布雷定用于急性HFrEF[14-15]。2021 年發(fā)布的伊伐布雷定臨床與藥學實踐專家共識[16]推薦，對于不耐受β 受體阻滯劑的急性心力衰竭患者，在血流動力學穩(wěn)定后，可考慮使用小劑量伊伐布雷定（2.5 mg/次，每日2 次）治療，并根據(jù)患者血壓、心率等綜合狀況調(diào)整伊伐布雷定的劑量。

1.3 伊伐布雷定在射血分數(shù)中間值的心力衰竭和射血分數(shù)保留的心力衰竭中的應用

射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的發(fā)病率逐年上升，約占心力衰竭總數(shù)的50%[24]，可能成為最常見的心力衰竭[25-26]。EDIFY 研究[24]結(jié)果顯示，加用伊伐布雷定治療后，HFpEF 患者的心臟充盈壓力、運動能力未得到明顯改善，N 末端腦鈉肽前體水平無明顯降低。目前指南及共識不建議射血分數(shù)中間值的心力衰竭（HFmrEF）或HFpEF患者使用伊伐布雷定[5,14-17]。

2 伊伐布雷定在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的應用

伊伐布雷定是一種抗心絞痛藥物，它通過降低心率增加心室舒張時間和冠狀動脈血流量[27-28]，維持冠狀動脈擴張狀態(tài)，使冠狀動脈血流儲備增加[29]，改善側(cè)支循環(huán)灌注。雖然SIGNIFIE 研究[30]顯示伊伐布雷定未影響非致死性心肌梗死或復合心血管病死亡等主要終點，在全因死亡率等次要終點方面，伊伐布雷定組與安慰劑組也無顯著差異，但是RIVENDEL 研究[31]表明，伊伐布雷定可改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊咴诮?jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后血管重建的內(nèi)皮功能。BEAUTIFUL研究[32]納入LVEF＜40%的冠心病患者，經(jīng)過伊伐布雷定治療，患者心肌梗死住院率顯著降低。ASSOCIATE 研究[33]入選穩(wěn)定性冠心病患者，發(fā)現(xiàn)在β 受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定抗心肌缺血治療，效果優(yōu)于單用β 受體阻滯劑。1 項小型研究納入636 例采用伊伐布雷定與美托洛爾聯(lián)合治療的穩(wěn)定性心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)患者心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油使用次數(shù)減少，生活質(zhì)量評分顯著提升[34]。

2018 年中國發(fā)布的穩(wěn)定型冠心病診斷與治療指南[35]和2019 年ESC 發(fā)布的慢性冠狀動脈綜合征指南[36]中推薦伊伐布雷定可作為慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的二線治療藥物，以降低患者心絞痛發(fā)作頻率，提高運動耐力，提升生活質(zhì)量。

3 伊伐布雷定在肺動脈高壓中的應用

目前，關(guān)于伊伐布雷定治療肺動脈高壓的大型臨床試驗數(shù)據(jù)較為有限。譚萃妍等[37]發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可降低肺動脈高壓人群的心率，改善患者心功能，提高運動耐量及生活質(zhì)量。

4 伊伐布雷定在病毒性心肌炎中的應用

Li 等[38]研究表明，伊伐布雷定通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶減輕炎性反應，減少柯薩奇病毒所致病毒性心肌炎小鼠的心肌纖維化程度，延緩病情發(fā)展。關(guān)于伊伐布雷定對慢性病毒性心肌炎小鼠心肌細胞凋亡的研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定治療組小鼠在第72 天時心率顯著降低，左心功能障礙減輕[39]。伊伐布雷定可能通過下調(diào)B 淋巴細胞瘤-2相關(guān)蛋白（Bax）和上調(diào)B 淋巴細胞瘤-2 蛋白（Bcl-2），抑制胱天蛋白酶-3（caspase-3）的表達，預防心肌細胞凋亡引起的心功能惡化。因此，伊伐布雷定有助于治療病毒性心肌炎。

綜上所述，伊伐布雷定在心力衰竭及冠心病、肺動脈高壓等心血管疾病的治療中有良好的應用前景，但仍需大規(guī)模臨床研究加以驗證。