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        曲妥珠單抗心臟毒性機(jī)制與治療進(jìn)展

        2023-01-03 16:49:59郁丘婷殷玉蓮胡春蕊鄧兵陳昕琳
        國際心血管病雜志 2022年2期
        關(guān)鍵詞:肌鈣蛋白單抗心肌細(xì)胞

        郁丘婷 殷玉蓮 胡春蕊 鄧兵 陳昕琳

        2021 年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示,乳腺癌新增人數(shù)為226 萬,已成為全球第一大癌癥。研究表明約20%~25%的浸潤性乳腺癌患者存在人表皮生長因子受體(HER)-2 過度表達(dá),這也提示患者預(yù)后不良[1]。

        曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體,可以靶向作用于表皮生長因子受體亞基HER-2 胞外結(jié)構(gòu)域,并通過多種機(jī)制觸發(fā)其腫瘤抑制作用,包括激活抗體依賴性細(xì)胞毒性、抑制HER-2 胞外結(jié)構(gòu)域切割、破壞HER-2 受體同二聚體和異二聚體[2]。曲妥珠單抗能有效降低HER-2 陽性乳腺患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險及死亡風(fēng)險,延長生存期,已成為HER-2 陽性乳腺癌的一線治療藥物。

        曲妥珠單抗的主要不良反應(yīng)為心臟毒性作用,表現(xiàn)為無癥狀性左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降和充血性心力衰竭,患者可出現(xiàn)心悸、胸悶,甚至胸痛[3]。曲妥珠單抗治療期間或治療結(jié)束后,無癥狀LVEF下降患者的比例為4.1%~30.1%,有癥狀充血性心力衰竭的發(fā)生率為0.6%~3.8%[4-6]。在保證乳腺癌患者治療的同時,減少曲妥珠單抗對心功能的不良影響顯得尤為重要。

        1 曲妥珠單抗心臟毒性發(fā)生機(jī)制

        曲妥珠單抗誘發(fā)心臟毒性的具體機(jī)制尚不明確。曲妥珠單抗主要是阻斷HER-2 蛋白活性,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。除乳腺腫瘤細(xì)胞外,HER-2 也分布在心肌橫小管。研究表明,曲妥珠單抗可通過影響心肌細(xì)胞線粒體功能及代謝功能,引起心肌細(xì)胞損傷甚至凋亡。曲妥珠單抗干擾由神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1 誘導(dǎo)的HER-2/HER-4 異二聚體信號通路,其對心肌細(xì)胞功能和心臟損傷修復(fù)至關(guān)重要。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1 通過多種機(jī)制保護(hù)心臟,包括維持肌原纖維結(jié),促進(jìn)心肌細(xì)胞存活、生長和增殖,平衡β-腎上腺素能效應(yīng)和維持鈣穩(wěn)態(tài),改善血管生成和刺激干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞。因此,這種信號的中斷有可能損害心肌性能并導(dǎo)致心力衰竭[7]。曲妥珠單抗也可通過下調(diào)抗凋亡蛋白(Bcl-xl),上調(diào)促凋亡蛋白(Bcl-xs),導(dǎo)致線粒體膜完整性的喪失,引起電子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、自由基產(chǎn)生、ATP 生成減少等,使心肌細(xì)胞受損[8]。另外,曲妥珠單抗還可通過影響HER-2 下游信號包括如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3k)-蛋白激酶B(Akt)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路,影響線粒體功能,使心肌細(xì)胞受損甚至死亡[9]。

        Mohan 等[10]通過小鼠實(shí)驗證實(shí)HER-2 信號受損曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性有直接聯(lián)系,其可抑制心肌細(xì)胞的自噬,導(dǎo)致心肌細(xì)胞中活性氧(ROS)的積累,引起心肌代謝障礙。體外小鼠實(shí)驗表明曲妥珠單抗治療顯著影響心臟的功能和結(jié)構(gòu)特性,改變了涉及心臟功能、對壓力的適應(yīng)性、血管舒張和收縮性的基因表達(dá)(Myl4、Myl7、My1、Rxfp1、Ttn、Nppa、Acta1),參與鈣和鈉加工調(diào)節(jié)的基因表達(dá)(FGF12和Sln),以及調(diào)節(jié)DNA 修復(fù)、線粒體功能和凋亡的基因表達(dá)(Fbxl7 和Atf3)[11]。

        2 曲妥珠單抗心臟毒性的危險因素

        盧曉婷等[12]觀察65 例應(yīng)用曲妥珠單抗治療的HER-2 陽性乳腺癌患者,發(fā)現(xiàn)年齡、有基礎(chǔ)病史、表阿霉素累積劑量與心電圖異常及 LVEF下降有關(guān),年齡、高血壓、糖尿病及高脂血癥等病史、表阿霉素累積劑量是影響心電圖異常改變及LVEF 下降的獨(dú)立相關(guān)因素。該結(jié)果與國外研究結(jié)論基本一致。Matarro等[13]的薈萃分析認(rèn)為年齡是曲妥珠單抗誘發(fā)心臟毒性的預(yù)測因素,且合并吸煙史、血脂異常、超重、糖尿病、高血壓和既往有心臟病史的患者心臟毒性的發(fā)生率較高。這提示對合并有危險因素的乳腺癌患者,治療時要全面監(jiān)測評估曲妥珠單抗誘發(fā)的心臟毒性作用。

        3 曲妥珠單抗心臟毒性的觀察指標(biāo)

        大部分研究認(rèn)為曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性是可逆的。大多數(shù)情況下,停用曲妥珠單抗或給予抗心力衰竭藥物可有效恢復(fù)心臟功能[14]。然而,也有不同學(xué)者提出不同觀點(diǎn),Riccio 等[15]認(rèn)為曲妥珠單抗誘發(fā)的心臟毒性在治療結(jié)束后多年仍持續(xù)存在,曲妥珠單抗對心肌細(xì)胞的影響不可逆。

        檢測肌鈣蛋白、腦鈉肽前體(pro-BNP)和超聲心動圖是目前應(yīng)用最廣泛的化療和(或)放療后心功能監(jiān)測方法[16]。國內(nèi)外指南都建議在曲妥珠單抗治療期間以及治療結(jié)束后一段時間內(nèi)進(jìn)行超聲心動圖檢查。若發(fā)現(xiàn)有癥狀或無癥狀的LVEF顯著下降,應(yīng)暫停曲妥珠單抗治療。也有學(xué)者認(rèn)為超聲有較大局限性,在大量心肌細(xì)胞受損后才會導(dǎo)致LVEF 下降[17]。左室整體縱向應(yīng)變(GLS)可以在LVEF 出現(xiàn)明顯降低之前即檢測到心肌損傷。美國超聲心動圖學(xué)會推薦采用GLS 評估患者的心臟功能,并建議用于監(jiān)測左室收縮功能的早期亞臨床變化[18]。

        心臟磁共振成像也可用于接受曲妥珠單抗治療患者的補(bǔ)充監(jiān)測,它觀察心內(nèi)膜邊緣處的準(zhǔn)確性高,是測量左心室、右心室體積和功能的金標(biāo)準(zhǔn)[19]。

        在1 項對接受曲妥珠單抗治療患者的隨訪研究表明,肌鈣蛋白升高預(yù)示了后期LVEF 恢復(fù)不良[20]。然而,肌鈣蛋白的是否能夠作為曲妥珠單抗致心臟毒性的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)尚存爭議。1 項回顧性研究指出,肌鈣蛋白的升高可能與應(yīng)用曲妥珠單抗之前患者已接受蒽環(huán)類藥物治療有關(guān)[21]。因此,肌鈣蛋白是否能夠作為曲妥珠單抗致心臟毒性的特異性靶標(biāo),仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

        Demissei 等[22]提出pro-BNP 在乳腺癌患者的心臟監(jiān)測中具有較大的潛在效用,且可根據(jù)pro-BNP 水平特異性地識別心臟毒性風(fēng)險增加的癌癥患者。

        目前還有很多新的生物標(biāo)志物已用于監(jiān)測心臟毒性,如高敏C 反應(yīng)蛋白、髓過氧化物酶、半乳糖凝集素3、基質(zhì)金屬蛋白酶和人心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白等,都具有各自的優(yōu)勢和局限性[18],在臨床工作中可結(jié)合這些指標(biāo),綜合評估藥物性心臟功能障礙。

        4 治療

        曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性,尚無特效藥,建議早期就診,及時采用抗心力衰竭藥物治療[22]。Kimmick 等[23]認(rèn)為曲妥珠單抗治療期間使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體抑制劑(ARB)和β 受體阻滯劑可能有預(yù)防心臟功能障礙的作用,但尚無足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。有研究表明在曲妥珠單抗治療時,服用輔酶Q-10 且血清濃度達(dá)到2 mg/L 可起到心臟保護(hù)的作用[24]。體外實(shí)驗表明,正在開發(fā)的新藥Ranolazine 可通過調(diào)節(jié)活性氧的產(chǎn)生,減輕曲妥珠單抗引起的心功能障礙[25-26]??诜a(bǔ)充硒可能有預(yù)防曲妥珠單抗心臟毒性的作用[27],但都無確切的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù),尚有待進(jìn)一步研究。

        在非藥物治療方面,心臟再同步化治療[28]、機(jī)械循環(huán)支持和原位心臟移植可能對于晚期心力衰竭患者有益。心臟運(yùn)動康復(fù)治療能夠有效降低心衰患者病死率及再住院率,改善運(yùn)動耐量及生活質(zhì)量[29]。傳統(tǒng)中醫(yī)療法如穴位貼敷、針灸等外治法對慢性心力衰竭治療有效[30]。

        總之,在使用曲妥珠單抗治療乳腺癌的過程中,應(yīng)注意權(quán)衡治療腫瘤的收益與心臟毒性的風(fēng)險。對合并高危因素的患者,要制定心臟功能監(jiān)測與治療策略。

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