郁丘婷 殷玉蓮 胡春蕊 鄧兵 陳昕琳

2021 年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布的最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新增人數(shù)為226 萬，已成為全球第一大癌癥。研究表明約20%～25%的浸潤性乳腺癌患者存在人表皮生長因子受體（HER）-2 過度表達，這也提示患者預后不良[1]。

曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可以靶向作用于表皮生長因子受體亞基HER-2 胞外結構域，并通過多種機制觸發(fā)其腫瘤抑制作用，包括激活抗體依賴性細胞毒性、抑制HER-2 胞外結構域切割、破壞HER-2 受體同二聚體和異二聚體[2]。曲妥珠單抗能有效降低HER-2 陽性乳腺患者的復發(fā)風險及死亡風險，延長生存期，已成為HER-2 陽性乳腺癌的一線治療藥物。

曲妥珠單抗的主要不良反應為心臟毒性作用，表現(xiàn)為無癥狀性左室射血分數(shù)（LVEF）下降和充血性心力衰竭，患者可出現(xiàn)心悸、胸悶，甚至胸痛[3]。曲妥珠單抗治療期間或治療結束后，無癥狀LVEF下降患者的比例為4.1%～30.1%，有癥狀充血性心力衰竭的發(fā)生率為0.6%～3.8%[4-6]。在保證乳腺癌患者治療的同時，減少曲妥珠單抗對心功能的不良影響顯得尤為重要。

1 曲妥珠單抗心臟毒性發(fā)生機制

曲妥珠單抗誘發(fā)心臟毒性的具體機制尚不明確。曲妥珠單抗主要是阻斷HER-2 蛋白活性，誘導癌細胞凋亡。除乳腺腫瘤細胞外，HER-2 也分布在心肌橫小管。研究表明，曲妥珠單抗可通過影響心肌細胞線粒體功能及代謝功能，引起心肌細胞損傷甚至凋亡。曲妥珠單抗干擾由神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1 誘導的HER-2/HER-4 異二聚體信號通路，其對心肌細胞功能和心臟損傷修復至關重要。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1 通過多種機制保護心臟，包括維持肌原纖維結，促進心肌細胞存活、生長和增殖，平衡β-腎上腺素能效應和維持鈣穩(wěn)態(tài)，改善血管生成和刺激干細胞分化為心肌細胞。因此，這種信號的中斷有可能損害心肌性能并導致心力衰竭[7]。曲妥珠單抗也可通過下調(diào)抗凋亡蛋白（Bcl-xl），上調(diào)促凋亡蛋白（Bcl-xs），導致線粒體膜完整性的喪失，引起電子轉運障礙、自由基產(chǎn)生、ATP 生成減少等，使心肌細胞受損[8]。另外，曲妥珠單抗還可通過影響HER-2 下游信號包括如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3k）-蛋白激酶B（Akt）、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，影響線粒體功能，使心肌細胞受損甚至死亡[9]。

Mohan 等[10]通過小鼠實驗證實HER-2 信號受損曲妥珠單抗誘導的心臟毒性有直接聯(lián)系，其可抑制心肌細胞的自噬，導致心肌細胞中活性氧（ROS）的積累，引起心肌代謝障礙。體外小鼠實驗表明曲妥珠單抗治療顯著影響心臟的功能和結構特性，改變了涉及心臟功能、對壓力的適應性、血管舒張和收縮性的基因表達（Myl4、Myl7、My1、Rxfp1、Ttn、Nppa、Acta1），參與鈣和鈉加工調(diào)節(jié)的基因表達（FGF12和Sln），以及調(diào)節(jié)DNA 修復、線粒體功能和凋亡的基因表達（Fbxl7 和Atf3）[11]。

2 曲妥珠單抗心臟毒性的危險因素

盧曉婷等[12]觀察65 例應用曲妥珠單抗治療的HER-2 陽性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)年齡、有基礎病史、表阿霉素累積劑量與心電圖異常及 LVEF下降有關,年齡、高血壓、糖尿病及高脂血癥等病史、表阿霉素累積劑量是影響心電圖異常改變及LVEF 下降的獨立相關因素。該結果與國外研究結論基本一致。Matarro等[13]的薈萃分析認為年齡是曲妥珠單抗誘發(fā)心臟毒性的預測因素，且合并吸煙史、血脂異常、超重、糖尿病、高血壓和既往有心臟病史的患者心臟毒性的發(fā)生率較高。這提示對合并有危險因素的乳腺癌患者，治療時要全面監(jiān)測評估曲妥珠單抗誘發(fā)的心臟毒性作用。

3 曲妥珠單抗心臟毒性的觀察指標

大部分研究認為曲妥珠單抗誘導的心臟毒性是可逆的。大多數(shù)情況下，停用曲妥珠單抗或給予抗心力衰竭藥物可有效恢復心臟功能[14]。然而，也有不同學者提出不同觀點，Riccio 等[15]認為曲妥珠單抗誘發(fā)的心臟毒性在治療結束后多年仍持續(xù)存在，曲妥珠單抗對心肌細胞的影響不可逆。

檢測肌鈣蛋白、腦鈉肽前體（pro-BNP）和超聲心動圖是目前應用最廣泛的化療和（或）放療后心功能監(jiān)測方法[16]。國內(nèi)外指南都建議在曲妥珠單抗治療期間以及治療結束后一段時間內(nèi)進行超聲心動圖檢查。若發(fā)現(xiàn)有癥狀或無癥狀的LVEF顯著下降，應暫停曲妥珠單抗治療。也有學者認為超聲有較大局限性，在大量心肌細胞受損后才會導致LVEF 下降[17]。左室整體縱向應變（GLS）可以在LVEF 出現(xiàn)明顯降低之前即檢測到心肌損傷。美國超聲心動圖學會推薦采用GLS 評估患者的心臟功能，并建議用于監(jiān)測左室收縮功能的早期亞臨床變化[18]。

心臟磁共振成像也可用于接受曲妥珠單抗治療患者的補充監(jiān)測，它觀察心內(nèi)膜邊緣處的準確性高，是測量左心室、右心室體積和功能的金標準[19]。

在1 項對接受曲妥珠單抗治療患者的隨訪研究表明，肌鈣蛋白升高預示了后期LVEF 恢復不良[20]。然而，肌鈣蛋白的是否能夠作為曲妥珠單抗致心臟毒性的預測標準尚存爭議。1 項回顧性研究指出，肌鈣蛋白的升高可能與應用曲妥珠單抗之前患者已接受蒽環(huán)類藥物治療有關[21]。因此，肌鈣蛋白是否能夠作為曲妥珠單抗致心臟毒性的特異性靶標，仍需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持。

Demissei 等[22]提出pro-BNP 在乳腺癌患者的心臟監(jiān)測中具有較大的潛在效用，且可根據(jù)pro-BNP 水平特異性地識別心臟毒性風險增加的癌癥患者。

目前還有很多新的生物標志物已用于監(jiān)測心臟毒性，如高敏C 反應蛋白、髓過氧化物酶、半乳糖凝集素3、基質金屬蛋白酶和人心臟型脂肪酸結合蛋白等，都具有各自的優(yōu)勢和局限性[18]，在臨床工作中可結合這些指標，綜合評估藥物性心臟功能障礙。

4 治療

曲妥珠單抗誘導的心臟毒性，尚無特效藥，建議早期就診，及時采用抗心力衰竭藥物治療[22]。Kimmick 等[23]認為曲妥珠單抗治療期間使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體抑制劑（ARB）和β 受體阻滯劑可能有預防心臟功能障礙的作用，但尚無足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。有研究表明在曲妥珠單抗治療時,服用輔酶Q-10 且血清濃度達到2 mg/L 可起到心臟保護的作用[24]。體外實驗表明，正在開發(fā)的新藥Ranolazine 可通過調(diào)節(jié)活性氧的產(chǎn)生，減輕曲妥珠單抗引起的心功能障礙[25-26]?？诜a充硒可能有預防曲妥珠單抗心臟毒性的作用[27]，但都無確切的詢證醫(yī)學證據(jù)，尚有待進一步研究。

在非藥物治療方面，心臟再同步化治療[28]、機械循環(huán)支持和原位心臟移植可能對于晚期心力衰竭患者有益。心臟運動康復治療能夠有效降低心衰患者病死率及再住院率，改善運動耐量及生活質量[29]。傳統(tǒng)中醫(yī)療法如穴位貼敷、針灸等外治法對慢性心力衰竭治療有效[30]。

總之，在使用曲妥珠單抗治療乳腺癌的過程中，應注意權衡治療腫瘤的收益與心臟毒性的風險。對合并高危因素的患者，要制定心臟功能監(jiān)測與治療策略。