李無為 邵一兵

563000 青島市市立醫(yī)院心內(nèi)科，山東青島

主動脈瓣狹窄是一種常見的心臟瓣膜病，主動脈瓣置換術(shù)是當(dāng)前治療主動脈瓣狹窄患者的主要方法[1]。在我國，主動脈瓣狹窄以風(fēng)濕性心臟瓣膜病、先天性二葉瓣畸形以及老年退行性變是引起的主動脈瓣狹窄為主要原因[2]。國外研究數(shù)據(jù)表明，未經(jīng)治療的重度主動脈瓣狹窄死亡率非常高，1年內(nèi)病死率＞50%，5年內(nèi)病死率＞90%[3]。重度主動脈瓣狹窄的診斷標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)胸超聲心動圖檢查主動脈瓣峰值血流速度＞4.0 m/s或平均跨瓣壓差＞40 mmHg或有效瓣口面積＜1.0 cm2[4]。經(jīng)導(dǎo)管的主動脈瓣置換術(shù)又被稱為經(jīng)導(dǎo)管的主動脈瓣置入術(shù)(TAVR)，是由導(dǎo)管將裝配好的人工瓣送入病變的主動脈瓣處釋放，從功能上代替病變的主動脈瓣的過程，TAVR 能明顯降低患者瓣膜兩側(cè)的高平均跨瓣壓差，這項手術(shù)和傳統(tǒng)的需要開胸治療的外科手術(shù)相比，TAVR 的優(yōu)勢為不需要開胸手術(shù)、對患者的傷害小、手術(shù)耗時更短、患者治療后好轉(zhuǎn)速度快、住院時間短，相比于需要開胸操作的外科瓣膜置換手術(shù)，TAVR能很大程度減小手術(shù)中的風(fēng)險，在特定條件的患者中可以達(dá)到相似的甚至優(yōu)于傳統(tǒng)外科手術(shù)的手術(shù)效果，為患有退行性心臟瓣膜病但不具備行外科開胸手術(shù)條件的老年患者帶來了新的希望[5-6]。

TAVR 術(shù)后跨瓣壓差升高是該手術(shù)治療后的常見問題，會不同程度地影響手術(shù)的治療效果，嚴(yán)重者將導(dǎo)致TAVR 術(shù)后患者血流動力學(xué)問題無法得到改善，使患者左心室的后負(fù)荷持續(xù)升高，妨礙患者心功能改善，進(jìn)而使患者心臟代償性增生，最終將導(dǎo)致難治性心力衰竭[7]。研究表明，TAVR 術(shù)后人工瓣膜兩端跨瓣壓差升高會增加患者早期及晚期的病死率[8]。從理論上說，TAVR 術(shù)后瓣膜兩端的壓力梯度差應(yīng)當(dāng)無限接近于零，植入人工瓣的壓力梯度差指的是血液在瓣膜兩側(cè)流入和流出時的壓力差值。它反映了血液通過心臟瓣膜時所遭受到的阻力大小，阻力越大，單位時間內(nèi)通過瓣膜的血流量越小，反之，阻力越小，就能有更多的血液在單位時間內(nèi)通過人工瓣膜。瓣膜兩側(cè)的壓力梯度差是單位時間通過瓣膜血流量的間接反映?？绨陦翰顚⒅苯佑绊懟颊咝g(shù)后心功能的恢復(fù)，也是評價人工瓣膜性能的重要指標(biāo)[9]。

TAVR術(shù)后跨瓣壓差升高的危險因素

人工瓣膜術(shù)后跨瓣人工瓣膜兩側(cè)跨瓣壓差升高的原因主要有：①患者在瓣膜手術(shù)后出現(xiàn)了人工瓣膜-患者不匹配(PPM)現(xiàn)象[10]。②患者手術(shù)后植入的人工瓣出現(xiàn)了瓣膜功能的受損，或不能完成手術(shù)者期望的替代作用。發(fā)生的原因有生物瓣發(fā)生、人工瓣膜形成血栓和在瓣膜病變處形成血管裔[11]。

PPM：既往的研究資料顯示，造成患者TAVR 術(shù)后瓣膜兩端跨瓣壓差升高的主要因素是PPM[12]。PPM是指植入的人工瓣膜的實際開口面積仍不能達(dá)到正常瓣膜的要求，患者盡管已經(jīng)完成了手術(shù)，但手術(shù)后仍然存在主動脈瓣相對狹窄，由此產(chǎn)生的并發(fā)癥。造成TAVR 術(shù)后PPM 的原因主要有以下兩點：①手術(shù)后患者出現(xiàn)了PPM。造成瓣膜置換術(shù)后PPM 的原因主要為患者植入的瓣膜帶有支架部分，這樣帶來的結(jié)果會導(dǎo)致植入瓣膜實際開口面積比同一口徑的正常人體瓣膜要??；瓣膜的支架部分會阻塞左室流出道，造成流出道面積減小，引發(fā)左心室流出道狹窄。②上述患者在主動脈瓣的病變部位會伴隨存在瓣環(huán)纖維化或瓣環(huán)鈣化，上述病理改變將會造成繼發(fā)性的心室重構(gòu)改變，引起患者左心室的肥厚，主動脈瓣的纖維化或鈣化、左室肥厚帶來的改變是主動脈瓣環(huán)徑的縮小，導(dǎo)致手術(shù)者在手術(shù)治療中被迫給患者植入更小型號的人工瓣膜。

人工瓣膜功能的失調(diào)：術(shù)后人工瓣膜功能失調(diào)是人工瓣膜術(shù)后瓣膜兩側(cè)跨瓣壓差升高的另一個原因，造成術(shù)后人工瓣膜功能失調(diào)的主要原因有生物瓣的鈣化、人工瓣膜血栓和血管翳的形成。人工瓣膜血栓是TAVR 術(shù)后一種較嚴(yán)重的并發(fā)癥，以人工瓣膜瓣葉上形成血栓為特征，伴隨或者不伴隨血栓栓塞，將不同程度的引起植入人工瓣膜功能損害，影響瓣膜使用壽命[13]。引起植入術(shù)后人工瓣膜兩側(cè)平均跨瓣壓差的升高，其造成人工瓣膜植入后瓣膜兩端跨瓣壓差升高的機制目前尚未完全闡明，綜合已有的研究報告，其機制可能是，植入瓣膜不同于身體的自身瓣膜，人工瓣膜主要由膠原蛋白組成，加之其伴隨有支架植入，在血液通過時，人工瓣膜中的纖維蛋白原、纖連蛋白等物質(zhì)成分及支架錨定處會促進(jìn)血小板和白細(xì)胞的黏附，激化血小板活化和聚集，促進(jìn)相應(yīng)的凝血酶的產(chǎn)生，影響人工瓣膜兩端的跨瓣壓差[14-15]。瓣膜植入后，表面的膠原會激活凝血因子并募集血小板導(dǎo)致原位血栓形成，一般而言瓣膜植入后3個月會發(fā)生內(nèi)皮化，但臨床上超過此時間窗仍然會形成瓣膜血栓。

中性粒細(xì)胞活化在瓣膜置換術(shù)后跨瓣壓差升高中的相關(guān)機制

活化的中性粒細(xì)胞對凝血系統(tǒng)的影響：中性粒細(xì)胞是人類免疫系統(tǒng)中豐富的免疫效應(yīng)細(xì)胞，在白細(xì)胞總數(shù)中占比最大，活化的中性粒細(xì)胞能夠殺滅病原菌，抵抗感染，促進(jìn)傷口愈合，此外，活化的中性粒細(xì)胞會激活凝血系統(tǒng)，在血管再生、血栓形成中也均發(fā)揮了很大的作用[16]。中性粒細(xì)胞能夠釋放一種名為中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)的物質(zhì)。NETs 的表面電荷為負(fù)電荷，這樣的電荷結(jié)構(gòu)有助于結(jié)合Ⅻ因子等，通過凝血系統(tǒng)的級聯(lián)反應(yīng)，可以導(dǎo)致內(nèi)源性及外源性的凝血途徑被激活，進(jìn)一步激活血小板，并最終導(dǎo)致纖維蛋白的合成增加，外源性凝血途徑如果被激活，將進(jìn)一步促進(jìn)血液凝固。NETs 是一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)，其中包含了遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)，有核小體和各種酶類，上述結(jié)構(gòu)在促凝過程中也起著重要作用，其中遺傳物質(zhì)能夠增強絲氨酸蛋白酶的凝血活性，蛋白質(zhì)促進(jìn)血小板的活性增強，進(jìn)而促進(jìn)血小板的增殖和釋放，并間接地增強凝血的活性。在敗血癥、深靜脈血栓形成和惡性腫瘤等疾病模型中，NETs 的釋放已經(jīng)成為中性粒細(xì)胞驅(qū)動血栓形成的主要因素[21]。中性粒細(xì)胞中還含有一種較為特殊的酶類，名為中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、NE 具有能夠降解組織因子途徑抑制物(TFH)的作用。一旦TFH 被大量降解，Xa 因子的活性將被激活，由此血小板將更容易黏附在病變部位，導(dǎo)致原位血栓形成的增加，進(jìn)一步導(dǎo)致了人工瓣血栓形成的增加。中性粒細(xì)胞內(nèi)具有帶有負(fù)電荷的組蛋白，帶有負(fù)電荷的組蛋白會通過靜電作用與血小板相互作用，使血小板的活性增強，加速血小板的聚合附著，導(dǎo)致原位血栓形成，中性粒細(xì)胞的釋放物質(zhì)還可以為瓣膜血栓形成提供網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。內(nèi)部的DNA和組蛋白結(jié)構(gòu)或許能夠改變纖維蛋白的構(gòu)成，增加纖維蛋白的穩(wěn)定性，降低已經(jīng)形成的血凝塊和血栓對組織型纖溶酶原激活劑的敏感程度，弱化纖溶反應(yīng)，促進(jìn)繼發(fā)性的凝血功能亢進(jìn)。已有的幾個動物和人類研究中已經(jīng)證實，中性粒細(xì)胞在血栓形成事件中的關(guān)鍵作用。

中性粒細(xì)胞活性增強對內(nèi)皮細(xì)胞的作用：完整的內(nèi)皮表面具有抗凝作用。內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷是形成深靜脈血栓的常見誘因。同時，將野生型中性粒細(xì)胞受試小鼠體內(nèi)，出現(xiàn)了凝血級聯(lián)反應(yīng)的激活和血小板的聚集，中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用是血小板積聚之前的關(guān)鍵步驟，以引發(fā)受傷血管中的動脈血栓形成。中性粒細(xì)胞活性增強在血栓形成過程中發(fā)揮了很大的作用，活化的中性粒細(xì)胞釋放NE，其內(nèi)部的防御素以及組蛋白也會誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和死亡，中性粒細(xì)胞的組蛋白將與內(nèi)皮細(xì)胞的膜磷脂結(jié)合，形成孔洞和離子流入，開放鈣離子通道，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞鈣水平升高，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和死亡，損傷或死亡的內(nèi)皮細(xì)胞會釋放活性氧，活性氧可能反過來觸發(fā)上述細(xì)胞間的相互作用，形成惡性循環(huán)。

中性粒細(xì)胞的活性增強與炎性反應(yīng)：長期處于的炎性反應(yīng)狀態(tài)可以引起宿主過度的防御反應(yīng)，從而破壞宿主體內(nèi)的免疫平衡，導(dǎo)致血栓形成增加。有很多因素能夠引起中性粒細(xì)胞的活性增強，包括病原菌的感染、炎癥因子釋放以及免疫紊亂等。TAVR 盡管是一種較為領(lǐng)先的手術(shù)方案，手術(shù)創(chuàng)傷較傳統(tǒng)外科手術(shù)有很大減少，但TAVR術(shù)后患者身體仍不免處于創(chuàng)傷后應(yīng)激狀態(tài)，宿主體內(nèi)的微環(huán)境中會產(chǎn)生大量的炎癥因子，其中包括有腫瘤壞死因子-α、血清白介素-8、血清白介素-6 等炎癥因子，造成血管生成因子以及蛋白酶大量釋放并進(jìn)入血液。而且，在炎性反應(yīng)綜合征的研究中已證明，炎癥因子能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放NETs，炎癥因子可以通過NETs影響身體的凝血系統(tǒng)，并促進(jìn)瓣膜手術(shù)后人工瓣膜的血栓形成。中性粒細(xì)胞具有潛在的促炎作用，炎性反應(yīng)形成的趨化因子有助于中性粒細(xì)胞的活性增強，活性增強的中性粒細(xì)胞能逆向作用于上述炎癥因子，炎癥因子生成增加，炎性反應(yīng)效應(yīng)增大，最終形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致血栓風(fēng)險升高。

小 結(jié)

從現(xiàn)有的研究結(jié)果可以看出，活化的中性粒細(xì)胞在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用，通過參與影響身體的凝血系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞以及炎性反應(yīng)系統(tǒng)，可能是瓣膜置換術(shù)后的瓣膜兩端跨瓣壓差升高的原因。但目前仍缺乏明確的研究證據(jù)表明二者之間存在明確的因果關(guān)系，也許活化的中性粒細(xì)胞對人工瓣膜兩端的跨瓣壓差升高仍具有其他影響機制，仍需要進(jìn)一步做更廣泛、更深入的研究。