于 博，韓建文

（1.內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古 呼和浩特 010000；2.內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，內蒙古 呼和浩特 010000）

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性疾病，其在全球的患病人數(shù)目前已達1.25 億之多，約占全球人口的2%～3%［1］，中國銀屑病患病率約為0.47%［2］，患病率逐漸增加。銀屑病的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，目前普遍認為銀屑病是一種免疫細胞及免疫相關細胞共同介導的炎癥性皮膚病［3］。近年來，隨著靶向作用于TNF-α 及白細胞介素的生物制劑的出現(xiàn)，也為銀屑病的治療提供了有效思路［4］。為了探究銀屑病的發(fā)病機制及新的治療手段，建立合適的動物模型至關重要。在過去的幾十年里，銀屑病的動物模型對研究該疾病發(fā)病機制及治療手段具有積極的意義。銀屑病動物模型可以分成5 類，分別為藥物誘導模型、基因工程模型、細胞因子模型、異種移植模型及自發(fā)性突變模型，本文就銀屑病動物模型的進展進行綜述。

1 藥物誘導模型

藥物誘導模型是指采用局部藥物外搽或使用限制必需脂肪酸飼料喂養(yǎng)等方法，在動物（如小鼠、豚鼠等）皮膚上誘導產生銀屑病樣皮損及炎癥反應。造模所使用的誘導藥物有咪喹莫特、普萘洛爾等，在該類模型中目前應用較多的主要為咪喹莫特誘導小鼠模型。

1.1 咪喹莫特誘導小鼠模型 咪喹莫特（IMQ）是第一個被合成并作為Toll 樣受體（TLR）7/8 配體的低分子物質，是一種有效的免疫激活劑［5］，其通過TLR7 和TLR8 激活樹突狀細胞（pDC），產生IFN-α、IFN-γ、TNF-α 等炎癥前期因子，還能增加趨化因子如巨噬細胞炎癥性蛋白（MIP）和單核細胞趨化蛋白的產生［6，7］，主要用于生殖器疣的治療。近年來，其臨床適應癥還增加了其他病毒相關的皮膚疾病（如光化性角化?。?，但在光化性角化病的治療中，發(fā)現(xiàn)咪喹莫特可誘發(fā)、加重銀屑病的癥狀，誘導BALB/c 小鼠出現(xiàn)銀屑病皮損表現(xiàn)。

咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠模型的常用建模方法一般是采用經麻醉的成年小鼠（通常是BALB/c 小鼠），小鼠背部或耳部皮膚均局部脫毛，每日局部涂搽5% 咪喹莫特軟膏62.5mg 于背部或耳部脫毛皮膚［8］，一般在第2 ～3d 即可出現(xiàn)炎癥反應，第6 ～7d日炎癥反應可達高峰，小鼠皮損具有典型的銀屑病表現(xiàn)和組織學特點，其中包括表皮的過度增生、角化不全伴角化過度、棘層增厚和炎癥細胞浸潤。而在小鼠皮損內及脾臟樹突狀細胞發(fā)現(xiàn)多種致炎細胞因子表達上調，如IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-α 等。另外，在其他研究中，在小鼠皮膚上應用IMQ 后，可以檢測到皮損中有T 細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞等的浸潤增加，同時皮損中的IL-23 和Th17 相關細胞因子表達增加，表明Th17 及IL-23/IL-17 軸在IMQ 誘導小鼠銀屑病中發(fā)揮重要作用［9，10］。Moos等［11］通過使用在不同細胞中缺乏IL-17 受體（IL-17RA）的IMQ 誘導銀屑病小鼠發(fā)現(xiàn)，僅在角質形成細胞中該受體的缺失能夠使皮損發(fā)展明顯減少，同時應用IMQ 未發(fā)現(xiàn)中性粒細胞有明顯浸潤情況，提出了角質形成細胞是IL-17 介導下中性粒細胞聚集和銀屑病發(fā)生的關鍵細胞靶點。

咪喹莫特誘導銀屑病小鼠模型中所使用的小鼠品系通常為C57BL/6J、BALC/c 及ApoE-/-小鼠，這三個品系小鼠均為有毛小鼠，均各有其優(yōu)缺點。有研究［12］提示，外用醋酸可作為咪喹莫特的一種輔助因子，加重誘導銀屑病樣皮損。在2021 年的一項關于銀屑病小鼠模型優(yōu)化的研究［13］中發(fā)現(xiàn)，在咪喹莫特誘導小鼠模型中局部加用2%醋酸乳膏或使用含200mmol/L 醋酸的飲用水飼養(yǎng)，小鼠銀屑病樣皮損均較單一應用咪喹莫特嚴重，局部使用2%醋酸乳膏加重更為明顯。

咪喹莫特誘導的小鼠模型相較于其他銀屑病動物模型，具有成本低廉、操作性強、重復性好、造模時間短且皮損相似程度高等優(yōu)點，因此該模型目前已成為臨床前銀屑病研究中使用最為廣泛的動物模型［14］。但該模型依然存在著局限性［15］：①試驗數(shù)據大部分來源于小鼠，限制了這些研究結果在人類銀屑病中的適用性；②藥物誘導的皮膚炎癥在很大程度上具有相對非特異性，其臨床表現(xiàn)及病理組織學表現(xiàn)與其他疾病存在重疊，例如特應性皮炎等；③藥物誘導的動物模型是一種急性誘導模型，是一種急性炎癥反應，因此不能完全再現(xiàn)銀屑病的慢性炎癥狀態(tài)。

1.2 普萘洛爾誘導豚鼠模型 鹽酸普萘洛爾可通過阻斷角質形成細胞的β 腎上腺素能受體，從而降低細胞內環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，這一特有的藥理作用使動物模型出現(xiàn)表皮角化過度、角化不全、棘層肥厚等類似人類銀屑病的組織病理學表現(xiàn)［16］。

鹽酸普萘洛爾常用造模方法為采用5%鹽酸普萘洛爾乳膏涂抹于4 ～5 周齡豚鼠的耳部、背部脫毛皮膚，連續(xù)涂抹3 周或3 周以上即可出現(xiàn)銀屑病皮損及病理學改變。有研究學者［17］發(fā)現(xiàn)，落新婦苷（Astilbin）能夠通過p38MAPK 信號通路抑制IL-6、IL-22 的表達，且細胞因子的表達水平與藥物濃度存在相關性，當落新婦苷濃度在2.22μM 時，IL-6 和IL-22 的mRNA 及蛋白表達均出現(xiàn)降低，而藥物濃度在11.10μM 時，IL-6 的mRNA 及蛋白表達下降，IL-22 只出現(xiàn)了蛋白水平表達下降，提示了落新婦苷有發(fā)展成銀屑病局部治療藥物的潛力。該模型較其他模型而言同樣有著操作簡便、經濟、易獲取、重現(xiàn)性好等優(yōu)點，但該模型所產生的銀屑病樣組織學病理改變只模擬出人類銀屑病主要的改變。

2 基因工程模型

銀屑病是在多基因遺傳背景下的一種慢性免疫疾病，遺傳因素在該病的發(fā)生、發(fā)展中有著非常重要的作用［18］。有研究顯示，銀屑病患者中存在家族史的患者約占33%［19］?；蚬こ绦∈竽Ｐ鸵虼水a生?；蚬こ绦∈竽Ｐ驮谒秀y屑病小鼠模型中所占比例最大，目前報道的基因工程小鼠銀屑病模型主要包括轉基因小鼠模型和基因敲除小鼠模型，其中基因敲除小鼠可再分為完全基因敲除和部分基因敲除，通過完全或部分敲除小鼠的特定基因從而產生銀屑病樣皮損改變；而轉基因小鼠模型是通過轉基因技術使小鼠體內過表達某些特定基因，從而誘導出銀屑病樣皮損。這類模型大多通過控制表皮基底層的啟動子，如角蛋白5（K5）、角蛋白14（K14）、角蛋白10（K10）或內披蛋白來達到過表達特定基因的目的，從而誘導銀屑病樣皮膚表現(xiàn)的形成［20］。其中，K5-STAT3C 轉基因鼠模型、K5-TGFβ1 轉基因鼠模型、K14-AREG 轉基因鼠模型是靶向作用于角質形成細胞的典型基因工程小鼠模型，其在啟動子的作用下使特定基因在角質形成細胞內過度表達，致細胞因子和趨化因子表達上調，從而使角質形成細胞發(fā)生增殖并促發(fā)炎性瀑布反應，最終產生銀屑病樣改變；而KC-Tie2 轉基因鼠模型、K14-VEGF 轉基因鼠模型則是作用于血管內皮細胞，促進血管內皮細胞的遷移和增生，最終也使小鼠模型產生銀屑病樣皮損改變。

2.1 角蛋白5-STAT3C（K5-STAT3C）轉基因小鼠模型 信號轉導和轉錄激活因子（STAT）是一類細胞質蛋白家族，其中的家族成員STAT3 在細胞增殖、細胞遷移等多種生物學活動中起著關鍵作用。有研究［21，22］發(fā)現(xiàn)，STAT3 在銀屑病皮損中會被激活，轉基因鼠K5-STAT3C 在角蛋白5 啟動子的作用下表達了構成活性的STAT3 突變，從而其作為一種銀屑病小鼠模型產生。小鼠皮膚外用腫瘤促進劑12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯（TPA）、或反復膠帶粘貼誘發(fā)同形反應后會產生類銀屑病樣的皮損。皮損的主要改變?yōu)楸砥ぴ錾榻腔蝗?、顆粒層消失、血管擴張及細胞浸潤，這些皮膚上的改變與人類銀屑病高度相似。在近來關于K5-STAT3C 小鼠與銀屑病臨床相關性的研究中發(fā)現(xiàn)，STAT3 可成為一個治療銀屑病的新靶點。STA-21（STAT3 的小分子抑制劑）通過下調c-Myc 和cyclinC1 的表達，從而抑制角質形成細胞的增殖。除此之外，局部應用STA-21 可以改善K5-STAT3C 小鼠和人類銀屑病皮損的產生［23］。

2.2 角蛋白5-轉化生長因子β1（K5-TGFβ1）轉基因小鼠模型 TGFβ1作為一種有效的角質形成細胞生長抑制劑，其在T 細胞的生成及維持和上皮細胞、內皮細胞的生成發(fā)育中發(fā)揮重要作用。Allen G Li 等［24］建立了K5-TGFβ1轉基因鼠模型，該小鼠模型是在K5 啟動子的作用下使角質形成細胞及毛囊濾泡出現(xiàn)TGFβ1的過度表達，繼而使小鼠出現(xiàn)銀屑病樣斑塊、全身性紅斑鱗屑，且出現(xiàn)Koebner 現(xiàn)象。其組織病理表現(xiàn)為表皮角化過度，棘層肥厚，嗜中性粒細胞、T 淋巴細胞和巨噬細胞向表皮及真皮的大量浸潤，并有真皮淺層血管增生及擴張。其皮損及病理學表現(xiàn)與人類銀屑病表現(xiàn)高度相似。目前TGFβ1介導銀屑病樣皮損的信號傳導機制仍然未知，但Zhang 等［25］研究發(fā)現(xiàn)使用Smad3 抑制劑（SIS3）局部治療可顯著阻斷K5-TGFβ1轉基因小鼠的K5-TGFβ/Smad3信號傳導，從而得出了TGFβ1通過依賴Smad3 的Th17 介導機制介導了銀屑病樣皮損的結論，提出了用SIS3 靶向抑制TGFβ/Smad3 信號傳導可能成為一種新的銀屑病治療手段的設想。此外，Qu 等［26］還通過IMQ 誘導銀屑病小鼠模型、在小鼠銀屑病皮損組織和人角質形成（HACAT）細胞中檢測出過表達的zeste 基因增強子人類同源物（EZH2）和SFMBT1蛋白，同時發(fā)現(xiàn)微小RNA-125A-5P（miR-125A-5P）的表達下調，因此提出了EZH2 破壞miR-125A-5P介導的SFMBT1 影響TGFβ/Smad3 信號通路，進而促進銀屑病發(fā)生的設想。

2.3 角蛋白K14-雙調蛋白（K14-AREG）轉基因小鼠模型 雙調蛋白（AREG）又稱雙向調節(jié)因子，是一種表皮生長因子受體（EGFR）的配體［27］，該蛋白具有促進細胞生長和抑制細胞生長的雙重作用，故得名雙調蛋白。目前已證實銀屑病患者上皮組織雙調蛋白的表達量遠遠高出正常人上皮組織雙調蛋白的表達量［28］。K14-AREG 轉基因小鼠模型是在K14 啟動子的作用下，使攜帶雙調蛋白基因的轉基因小鼠在其表皮基底層過度表達雙調蛋白而形成的。小鼠壽命明顯縮短，皮膚出現(xiàn)明顯的紅斑、鱗屑，并伴有脫毛現(xiàn)象，其中偶有乳頭瘤樣表皮的生長，有些小鼠除外皮膚表現(xiàn)外還出現(xiàn)了關節(jié)炎表現(xiàn)。組織病理學表現(xiàn)為角化過度、角化不全、棘層增厚、表皮和真皮的淋巴細胞與中性粒細胞明顯聚集浸潤、真皮淺層血管擴張。該模型還有明顯的CD4+T 細胞、Th1、Th17、調節(jié)性T 細胞（Treg）、漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）、NK 細胞、巨噬細胞及單核細胞的聚集浸潤，炎癥介質的大量釋放，伴隨TNF-α、IFN-γ 表達的增加等［29］。在該轉基因小鼠模型中，AREG 所誘導出的皮損表現(xiàn)及組織病理學特征與人類銀屑病具有驚人的相似性，這也提示表皮中雙調蛋白的異常表達可能是銀屑病的發(fā)生與發(fā)展的關鍵步驟。

2.4 KC-Tie2 轉基因小鼠模型 Tie2 即酪氨酸激酶受體-2，其能與血管生成素（Ang）特異性結合，主要參與血管的成熟過程，維持血管的完整性及穩(wěn)定性。有研究［30］表明，Tie2 與血管生成素在人類銀屑病組織皮損中表達水平上調。該轉基因小鼠模型是通過K5 啟動子的作用，誘導Tie2 在小鼠角質形成細胞中過度表達，繼而作用于真皮血管內皮細胞，促進其遷移和增生，出現(xiàn)表皮增厚（棘層肥厚）、真皮淺層血管增生、T 淋巴細胞（表皮CD8+T 細胞、真皮CD4+T 細胞）大量浸潤以及促炎細胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-23、IL-17 等表達上調而形成的。這些臨床表現(xiàn)、組織病理學及免疫學表型與人類銀屑病高度相似［31］。對其使用環(huán)孢素A 治療后，皮損得到顯著改善。該小鼠模型在皮損表現(xiàn)、組織學改變、免疫學表型、生化指標、藥物治療等幾個方面均符合Nickoloff［32］提出的銀屑病樣動物模型標準。

2.5 角蛋白14-VEGF（K14-VEGF）轉基因小鼠模型 有研究表明，血管內皮生長因子（VEGF）表達的上調在銀屑病的發(fā)病中起重要作用［33］。K14-VEGF 轉基因鼠模型是通過啟動子K14 的作用，使小鼠體內過表達血管內皮生長因子（VEGF），作用于血管內皮細胞，從而使小鼠在5 ～6 個月時自發(fā)出現(xiàn)角化不全、角化過度、Munro 微膿腫形成等明顯的銀屑病樣皮損，并且出現(xiàn)同形反應。其中血管的改變與人類銀屑病基本相同，可能與其作用于血管內皮細胞有關［34］。Canavese M 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，從第6 周開始到第44 周，對該小鼠模型進行監(jiān)測，通過PASI 評分系統(tǒng)進行評分，可以此疾病的發(fā)展大致分成3 個階段：輕度急性皮損8 ～14 周齡、中度亞急性皮損15 ～21 周齡和重度慢性活動性皮損22 ～44周齡，同時觀察到小鼠體內促炎性細胞因子及趨化因子（如TNF-α、IL-12、IL-6、IL-8 等）主要在疾病的后期發(fā)生表達上調。該項研究進一步證實了VEGF 的過度表達在銀屑病樣皮損發(fā)展中具有重要作用。Ren 等［35］還發(fā)現(xiàn)，重組鼠白介素（rmlL-4）具有治療K14-VEGF 轉基因小鼠的臨床療效，rmlL-4治療后可顯著改善銀屑病樣皮損的新生血管生成和炎癥的形成。此外，Wang X 等［36］研究發(fā)現(xiàn)，將咪喹莫特應用于8 周齡純合子K14-VEGF 小鼠耳部皮膚后，小鼠的銀屑病樣皮損較咪喹莫特誘導野生型小鼠的更嚴重，且在第8、10、13 天連續(xù)檢測皮膚炎癥情況，炎癥情況保持穩(wěn)定。

2.6 hCD1Tg HJ1Tg ApoE-/-轉基因小鼠模型 脂代謝異常目前被認為是導致銀屑病的重要原因［37］，在2017 年的一項［38］雜交基因缺陷小鼠實驗研究中，過表達CD1b、CD1c、CD1b自身反應性T細胞受體（TCR）的ApoE-/-小鼠（hCD1Tg HJ1Tg ApoE-/-）在正常飼料喂養(yǎng)25 天后，95%的小鼠會發(fā)生銀屑病樣炎性皮損，而hCD1Tg ApoE-/-和ApoE-/-小鼠自然發(fā)生銀屑病樣炎癥皮損的比例與前者相比低了許多，分別為50%和20%。而且前者皮損組織中的IL-6 和IL-17相關細胞因子（IL-17a、IL-17f、IL-22、IL-23）的mRNA 表達明顯增加，通過細胞學實驗已證實高血脂可以刺激樹突細胞，使IL6 的分泌增加。研究也顯示CD1b 將磷脂、膽固醇等脂類自身抗原呈遞給活化T細胞，進而促使Th17 細胞因子分泌。

基因工程動物模型從分子及細胞的角度出發(fā)，通過處理特定單個基因繼而使模型產生類銀屑病樣的皮膚病理表現(xiàn)，因而具有強烈的針對性，可以確定特定基因在銀屑病病變過程中的作用，適合觀察單個基因的表達功能及效應。但這類動物模型也有著它的局限性，比如其制作步驟復雜、耗費時間長、成本高。不能全面地模擬出人類銀屑病的多種基因共同作用下的復雜過程。因此建立銀屑病轉基因動物模型還有進一步的探索空間。

3 細胞因子小鼠模型

自2006 年開始，隨著各種細胞因子皮內注射動物模型的出現(xiàn)，有研究者逐漸發(fā)現(xiàn)向小鼠皮膚注射細胞因子會引發(fā)急性銀屑病樣皮損。目前，向小鼠皮膚注射IL-23、IL-12、IL-36、IL-22、IL-17C 等一系列細胞因子并聯(lián)合抑瘤素M（Oncostatin-M）和IL-33 已被應用于誘導銀屑病樣皮膚炎癥［39］。在各種細胞因子注射小鼠模型中，注射IL-23 是最為常見的建模方式［40］，已在超過50 種不同的基因工程小鼠模型中注射該細胞因子進行建模。該模型有著易于使用、能夠與其他各種基因工程小鼠模型聯(lián)合使用、不需要大量時間建模、建模相對便宜等優(yōu)點，此外，由于該模型所誘導的銀屑病樣皮損為急性炎癥反應，一但停止注射，皮損表現(xiàn)即自行逐漸消退，也是該模型存在的局限性。

4 異種移植模型

異種移植方法始于20 世紀80 年代，該類模型是目前最接近銀屑病的結合了其完整遺傳、表型和免疫、致病過程的動物模型，這種方法的基本原理是將人類銀屑病患者的非病變或病變皮膚組織移植到嚴重免疫缺陷小鼠上，盡量使模型達到“人源化”標準。目前該類模型主要受體小鼠為無胸腺裸鼠、嚴重聯(lián)合免疫缺陷鼠（SCID 小鼠）及AGR129 鼠。其中無胸腺裸鼠是最早用于該類模型的小鼠，SCID 小鼠是該類模型中應用最為廣泛的小鼠，而AGR129 小鼠則是由于敲除RAG 基因后造成的功能性T 細胞、B 細胞、NK 細胞缺失的異種移植小鼠。裸鼠因其無胸腺的特點，因此在一定條件下不會產生移植排異反應，F(xiàn)raik 等［41］在無胸腺裸鼠中移植銀屑病患者非病變皮膚后，移植皮膚出現(xiàn)銀屑病部分病理變化，如棘層肥厚等，小鼠皮損持續(xù)時間達2 月余，提示銀屑病患者非病變皮膚比正常人的皮膚更易發(fā)生銀屑病樣皮損。而在AGR129 小鼠模型的研究中［42］，將銀屑病患者的非病變皮膚移植到AGR129 小鼠的背部，小鼠出現(xiàn)銀屑病樣皮損，非病變皮膚以T 細胞依賴的方式發(fā)育成病變皮膚，此研究確定了T 細胞在介導銀屑病斑塊形成中的重要性。同樣，在SCID 小鼠移植的人源非皮損皮膚下注射自體超抗原刺激的血源性T 淋巴細胞后，也會導致類似人類銀屑病皮損的發(fā)生［43］。異種移植小鼠模型提示T 細胞在銀屑病發(fā)病機制中的重要作用，對新型藥物的研發(fā)也具有重要意義［20］。然而，因其需要獲得大量銀屑病患者未經治療過的病變或非病變皮膚組織和外周血，且需要快速收集組織和移植，以防止移植物缺血和排斥反應，再加上受體小鼠需要的飼養(yǎng)條件高、價格昂貴，導致該模型并未得到廣泛應用。

5 自發(fā)性突變模型

自發(fā)性突變小鼠模型是指在自然情況下，未經任何人工處理，出現(xiàn)銀屑病樣皮損表現(xiàn)的小鼠模型，是第一個被發(fā)現(xiàn)在某些遺傳背景下及等位基因突變后所導致的銀屑病小鼠模型，其自發(fā)性突變小鼠模型的突出例子有Asebia 小鼠、鱗片狀皮膚小鼠（Fsn小鼠）、慢性增殖性皮炎小鼠等。這類自發(fā)性突變小鼠模型全出現(xiàn)銀屑病組織病理學表現(xiàn)，如棘層肥厚、真皮內巨噬細胞及肥大細胞浸潤、血管分布增多，然而在其組織病理學切片中，T 細胞及中性粒細胞少見［44］。同時，對銀屑病的常規(guī)治療藥物效果欠佳，如環(huán)孢素、維甲酸等［45］。隨著銀屑病動物模型建模方式的逐漸進步，這類自發(fā)性突變鼠模型的應用已逐漸退出歷史舞臺，逐漸成為其他銀屑病動物模型的遺傳背景。

6 CRISPR/Cas9 基因組編輯技術

近年來，CRISPR/Cas9（成簇有規(guī)律間隔的短回文重復序列及其相關蛋白9）技術因在生物技術領域的重要應用而被廣泛認可。在過去的10 年里，CRISPR/Cas9 技術已應用于銀屑病的臨床前研究［46，47］：Cas9 作為一種細菌RNA 內切酶，它可以造成真核生物DNA 雙鏈的斷裂。CRISPR/Cas9 技術可以通過刪除或插入等方式來改變目標基因從而對生物體基因進行修飾，真核細胞內基因組發(fā)生特異且有效的變化［48］。該技術被應用于研究銀屑病的免疫機制及組織病理學的某些方面。例如，Sirish K 等［49］研究者指出，利用CRISPR/Cas9 技術建立一個基于Cre-重組酶對LoxP 位點進行的Tnip1flox/flox 轉基因小鼠模型，用于評估Tnip1 基因在角質形成細胞的內在功能。在Tnip1flox/flox 小鼠中發(fā)現(xiàn)，角質形成細胞中Tnip1 基因（人類銀屑病易感位點）的缺失導致了IL-17 表達失控，小鼠出現(xiàn)明顯銀屑病樣皮損，該基因位點編碼TNFAIP3-相互作用蛋白1，作用于TNFR 和TLR 通路中起負調節(jié)功能；也證實了IL-17 在體內激活過程中Tnip1 基因在角質形成細胞中起到的關鍵作用。而在一項關于角質形成細胞來源的IL-23 在銀屑病樣皮膚炎癥反應中的重要性的動物模型實驗研究［50］中，研究者通過CRISPR/Cas9技術構建了神經來源的Wiskott-aldrich 綜合征蛋白（N-WASP）基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)N-WASP-/-小鼠的銀屑病樣皮膚炎癥反應依賴于角質形成細胞產生的IL-23，繼而發(fā)現(xiàn)了N-WASP 通過表觀遺傳修飾控制角質形成細胞中IL-23 的產生。

CRISPR/Cas9 技術作為第三代基因編輯技術，是一種非常具有目標性的編輯工具，幾乎可以靶向任何基因，且操作較為簡便、敲除效率較高［51］，為基因組編輯提供了前所未有的可能性，但是，也存在著脫靶、工具質粒不穩(wěn)定、Cas9 蛋白毒性作用等局限性。

7 總結與展望

銀屑病作為目前臨床上最常見的炎癥性皮膚病之一，其病因及發(fā)病機制目前尚未完全明確，仍需要更深層次的研究與探索。盡管已有眾多銀屑病小鼠模型被建立，且大多能模擬出銀屑病組織病理學的基本特征，為銀屑病發(fā)病機制的研究奠定了基礎。但是依然沒有一種小鼠模型可以完全模擬出人類銀屑病發(fā)生、發(fā)展的過程。相信隨著對銀屑病發(fā)病機制的深入研究，隨著更多相關致病基因的發(fā)現(xiàn)與確定，會有更多、更精準反映銀屑病發(fā)病機制和發(fā)病特征的動物模型出現(xiàn)，為研究銀屑病發(fā)病機制及相關新的治療手段提供更有價值的幫助。