劉添華

510630廣州現(xiàn)代醫(yī)院腫瘤病區(qū)，廣東廣州

程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑是治療惡性腫瘤的常見藥物，隨著臨床以及藥物研發(fā)進(jìn)展，該藥物在較多惡性腫瘤治療中均獲得理想效果。PD-1主要存在于T 細(xì)胞膜上，程序性死亡蛋白配體-1 表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，兩者結(jié)合后可下調(diào)T 細(xì)胞活性或者殺滅T 細(xì)胞，中斷其免疫答應(yīng)，最終達(dá)到治療惡性腫瘤的目的[1]。有臨床研究表明[2-3]，PD-1 抑制劑對(duì)于多種腫瘤細(xì)胞均有明顯的效果，但治療過(guò)程中患者容易出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件，加重患者治療負(fù)擔(dān)，甚至影響療效。而良好護(hù)理是提升治療效果以及降低并發(fā)癥發(fā)生率的重要方法，所以本研究分析PD-1 抑制劑治療消化道腫瘤中免疫相關(guān)不良事件的護(hù)理要點(diǎn)。

資料與方法

選取2019年11月-2020年11月接受PD-1抑制劑治療的消化道腫瘤患者66 例，其中男37 例，女29例；年齡31～81 歲，平均(54.26±12.26)歲；疾病類型：胃癌17例，食管癌8例，直腸癌6例，小腸癌6例，結(jié)腸癌9例，胰腺癌20例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)影像學(xué)以及細(xì)胞學(xué)等檢查確診為消化道腫瘤[4]；②疾病診斷處于Ⅲ期或者Ⅳ期已經(jīng)錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療時(shí)間；③同意接受PD-1抑制劑治療；④在治療前接受血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)記物等檢查無(wú)異常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：治療依從性差、中途退出研究者；精神異常等無(wú)法正常交流患者。

方法：⑴藥物治療：患者采取PD-1 抑制劑治療，可單純使用或者聯(lián)合化療藥物、靶向藥物治療，如信迪利單抗注射液(信達(dá)生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)S20180016)，3 mg/kg，靜脈注射30～60 min，治療2～3 周為1 個(gè)療程。經(jīng)治療后66 例患者中，出現(xiàn)發(fā)熱2例，乏力2例，皮膚瘙癢2例，肝臟毒性6例，間質(zhì)性肺炎2 例。⑵護(hù)理方法：①心理護(hù)理：PD-1抑制劑在國(guó)內(nèi)屬于比較新穎的藥物，目前在結(jié)腸癌以及胃癌等治療中具有較多報(bào)道，且獲得比較理想的臨床效果，但患者對(duì)于此藥物缺乏相應(yīng)的了解，對(duì)于價(jià)格、療效、安全性等均存在較大疑惑。所以在使用藥物前應(yīng)該開展健康教育，說(shuō)明藥物的治療機(jī)制、效果、注意事項(xiàng)等，提升患者對(duì)于藥物以及疾病的認(rèn)識(shí)度，緩解心理壓力，使患者以輕松心態(tài)接受治療。②用藥護(hù)理：藥物需保存在2～8℃冰箱中，并且輕拿輕放，不可搖晃。在配置過(guò)程中要嚴(yán)格遵循無(wú)菌操作要求，將PD-1抑制劑注入100 mL或者25 mL 0.9%氯化鈉注射液中，并且相應(yīng)的步驟需要按照說(shuō)明書進(jìn)行。③輸液護(hù)理：對(duì)于外周給藥的患者，需要選擇直徑大、彈性好血管，并且避開關(guān)節(jié)以及靜脈瓣；輸注過(guò)程中調(diào)節(jié)好滴速，100 mL 藥物需要在30 min 內(nèi)輸注完畢，250 mL 需要在60 min 內(nèi)輸注完畢。輸注過(guò)程中要加強(qiáng)患者監(jiān)護(hù)，密切觀察是否存在滲血以及滲液等情況。④重要臟器護(hù)理：在治療時(shí)會(huì)對(duì)患者的肝、腎、肺等重要器官造成損傷，因此在臨床護(hù)理中需要加強(qiáng)對(duì)肝臟的監(jiān)測(cè)，定時(shí)檢查患者的肝功能，并控制飲食；對(duì)于腎臟，除了定期監(jiān)測(cè)外，還要定時(shí)定量飲水，如果出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷，則應(yīng)進(jìn)行藥物干預(yù)；對(duì)于肺部需要加強(qiáng)觀察呼吸以及缺氧情況，控制肺炎的發(fā)生。⑤基礎(chǔ)護(hù)理：做好病房的通風(fēng)和衛(wèi)生環(huán)境護(hù)理，定期開窗通風(fēng)透氣，并進(jìn)行消毒處理，此外需要減少探視，避免細(xì)菌感染患者。鼓勵(lì)患者多飲水，飲水量保持在2 500～3 000 mL/d，以促進(jìn)毒素和代謝產(chǎn)物的排除。及時(shí)更換床單，對(duì)于受壓部位可幫助患者按摩護(hù)理，避免壓瘡發(fā)生。根據(jù)患者的飲食習(xí)慣以及疾病情況制定個(gè)性化飲食護(hù)理方案，采取少食多餐的原則，清淡飲食，可適當(dāng)給予患者保護(hù)胃黏膜藥物，避免胃部損傷。⑥藥物不良反應(yīng)護(hù)理：a 發(fā)熱護(hù)理：發(fā)熱是PD-1 抑制劑治療常見的不良反應(yīng)，屬于輸注不良反應(yīng)，對(duì)于發(fā)熱患者，如果體溫不超過(guò)38.5℃可給予物理降溫，溫度過(guò)高患者需要采用藥物治療，并及時(shí)更換患者的病號(hào)服以及床單、被罩等。此外在患者接受治療前使用PD-1 專用濾孔的輸液器從而降低輸液反應(yīng)引起的發(fā)熱，達(dá)到預(yù)防目的。b 乏力：乏力是PD-1 抑制劑治療常見癥狀，臨床報(bào)道其發(fā)生率為16%～37%[5]。在護(hù)理過(guò)程叮囑患者注意休息，并協(xié)助其消除焦慮以及抑郁心理，通過(guò)傾聽及解答患者疑問(wèn)等消除負(fù)面情緒，指導(dǎo)患者聽抒情音樂(lè)，參加太極、廣場(chǎng)舞等適宜的社會(huì)活動(dòng)。c 皮膚瘙癢：皮膚毒性可分為3 級(jí)，1 級(jí)患者可以不進(jìn)行治療或者局部使用糖皮質(zhì)激素以及口服止癢劑等；2 級(jí)患者可在改善后恢復(fù)免疫治療，如果連續(xù)12 周病情未改善需要停止免疫治療；3 級(jí)患者應(yīng)暫停免疫治療，并請(qǐng)皮膚科醫(yī)生進(jìn)行會(huì)診，根據(jù)情況進(jìn)行相應(yīng)治療。本研究2 例患者均處于1 級(jí)皮膚疾病，護(hù)理時(shí)根據(jù)患者皮膚狀況進(jìn)行處理，使用康酸莫米松軟膏以及甘草酸膠囊等進(jìn)行涂抹，叮囑患者不可抓撓，穿棉質(zhì)衣物，及時(shí)修剪指甲。d.肝臟毒性：肝臟毒性分為4 級(jí)，1 級(jí)患者無(wú)癥狀，持續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能無(wú)異常后可繼續(xù)進(jìn)行治療；2 級(jí)[2.5×ULN＜丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天門冬氨酸氨轉(zhuǎn)移酶(AST)≤5×ULN；1.5×ULN 總膽紅素≤3×ULN]需要暫停PD-1治療，并口服潑尼松等激素，并且每日監(jiān)測(cè)患者LFT；3～4 級(jí)ALT 或AST＞5×ULN，總膽紅素＞3×ULN)需要立即停止PD-1 治療，給予甲強(qiáng)龍靜脈滴注或等量激素治療，每日監(jiān)測(cè)LFT。臨床研究顯示，患者接受PD-1抑制劑治療后5%～10%患者會(huì)出現(xiàn)肝炎[6]，本研究肝臟毒性患者6例，其中肝炎4例，肝損傷2 例，經(jīng)檢查患者均處于2 級(jí)。在治療過(guò)程中需要注意患者肝功能指標(biāo)水平，叮囑患者戒煙、戒酒。如果肝損傷嚴(yán)重可使用皮質(zhì)類固醇激素進(jìn)行治療，并每周復(fù)查肝功能，叮囑患者多食用高蛋白以及高纖維素食物。e.免疫相關(guān)性肺炎：可分為輕度、中度以及重度，輕度可采取口服強(qiáng)的松等治療；中度需要停止PD-1 治療，并給予口服或靜脈注射激素治療；重度患者首先停止PD-1，嚴(yán)重者需要永久停止采用此方法治療，并行支氣管鏡檢查，請(qǐng)呼吸科醫(yī)生會(huì)診，以除外肺部感染和惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移可能，需要持續(xù)應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素等干預(yù)。本研究間質(zhì)性肺炎2 例，該情況可使患者免疫力低下，容易出現(xiàn)消化功能紊亂等，所以需要注重營(yíng)養(yǎng)攝入，保證機(jī)體營(yíng)養(yǎng)及病房環(huán)境衛(wèi)生，及時(shí)消毒，控制室溫在18～22℃，保證房間通風(fēng)透氣。

觀察指標(biāo)：觀察不良反應(yīng)患者經(jīng)過(guò)護(hù)理干預(yù)后的效果，使用醫(yī)院自制護(hù)理滿意度調(diào)查問(wèn)卷評(píng)價(jià)護(hù)理滿意度情況，總分為100分，≥90分為滿意，≥80分為基本滿意，＜80分為不滿意?？倽M意率=(滿意+基本滿意)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：相應(yīng)數(shù)據(jù)納入Excel中，采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量以及計(jì)數(shù)資料分別采用(±s)和[n(%)]表示，行t檢驗(yàn)以及χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

14 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，給予相應(yīng)護(hù)理干預(yù)后，癥狀明顯緩解，順利出院。2例發(fā)熱患者溫度分別恢復(fù)為36.3℃及36.5℃。2 例乏力患者癥狀緩解，精神狀態(tài)良好。2 例皮膚瘙癢患者癥狀減輕。6 例肝臟毒性患者治療前ALT 為(52.3±13.0)U/L，治療后降低為(20.0±7.5)U/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=19.509，P＜0.001)。2例間質(zhì)性肺炎患者治療前PaO2為(53.7±13.5)mmHg，治療后為(69.3±13.9)mmHg，差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義(t=10.001，P＜0.001)；PaCO2治 療 前 為(46.3±9.5)mmHg，治療后為(32.3±10.0)mmHg，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.926，P＜0.001)，提示患者肺功能明顯改善。

14 例出現(xiàn)不良反應(yīng)患者進(jìn)行護(hù)理滿意度調(diào)查分析，其中滿意9例(64.3%)，基本滿意4例(28.6%)，不滿意1例(7.1%)，總滿意度為92.9%(13/14)。

討 論

在腫瘤的治療中采用PD-1 免疫抑制劑可獲得比較理想的效果，PD-1 免疫抑制劑可對(duì)多種癌癥發(fā)揮效果，但也容易引起相應(yīng)的不良反應(yīng)，所以需要及時(shí)采取相應(yīng)的干預(yù)措施。

T 細(xì)胞中表達(dá)的PD-1 受體與其配體PD-L1 和PD-L2 結(jié)合，可以抑制T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過(guò)該通路信號(hào)傳導(dǎo)可以抑制激活的T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。PD-1抑制劑在消化道腫瘤治療中具有比較理想的效果，但該治療方法治療過(guò)程中易出現(xiàn)不良事件，加重患者治療負(fù)擔(dān)，影響治療效果，因此需要做好護(hù)理干預(yù)，減少不良反應(yīng)給患者帶來(lái)的影響。

本研究中患者采取PD-1 治療后，出現(xiàn)了發(fā)熱、乏力、皮膚瘙癢、肝臟毒性、間質(zhì)性肺炎等不良反應(yīng)，分別采取綜合性護(hù)理和針對(duì)性護(hù)理干預(yù)。綜合護(hù)理通過(guò)心理護(hù)理以及健康教育提升患者對(duì)于藥物的認(rèn)識(shí)度，并注意后續(xù)治療可出現(xiàn)的不良情況，做好相應(yīng)心理準(zhǔn)備，當(dāng)不良事件出現(xiàn)時(shí)避免驚慌失措等；在配藥以及用藥過(guò)程中嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。針對(duì)性護(hù)理干預(yù)，如對(duì)發(fā)熱患者使用物理降溫以及藥物治療，出現(xiàn)乏力時(shí)叮囑患者注意休息，并在允許情況下開展相應(yīng)運(yùn)動(dòng)，進(jìn)一步提升機(jī)體抵抗力；間質(zhì)性肺炎患者補(bǔ)充水電解質(zhì)。14 例出現(xiàn)不良反應(yīng)患者，給予相應(yīng)護(hù)理干預(yù)后，癥狀明顯緩解，順利出院。說(shuō)明該護(hù)理方式效果顯著，且患者認(rèn)可度高。

消化系統(tǒng)惡性腫瘤是常見的一種高發(fā)性腫瘤，具有較高死亡率。臨床對(duì)于消化道惡性腫瘤常采用手術(shù)、放化療以及分子靶向藥物治療，雖然可以取得一定的效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量，但是在治療過(guò)程中仍然有較高的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率，患者生存質(zhì)量較差。而PD-1 是一種細(xì)胞表面共抑制受體，在致癌過(guò)程中誘導(dǎo)免疫抑制并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃離細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。PD-1是免疫球蛋白超級(jí)家族一員，相對(duì)分子量約為55 000，其成熟形式含有268個(gè)氨基酸。PD-1 抑制是一種新型的腫瘤治療藥物，PD-1可以靶向抑制PD-1抑制信號(hào)通路，誘導(dǎo)MHC與T淋巴細(xì)胞上的TCR重新結(jié)合，激活T淋巴細(xì)胞抗腫瘤免疫答應(yīng)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的[7]。但是在PD-1 抑制治療的過(guò)程中也會(huì)產(chǎn)生免疫不良事件，包括乏力、發(fā)熱、皮疹以及肝臟毒性等，所以臨床治療中需要注意相關(guān)免疫不良事件，并給予相應(yīng)的干預(yù)。如通過(guò)心理干預(yù)緩解患者不良情緒，從而降低藥物不良反應(yīng)給患者帶來(lái)的不確定感；給予患者適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)干預(yù)；指導(dǎo)患者多傾聽舒緩音樂(lè)并參加社會(huì)運(yùn)動(dòng)，通過(guò)以上形式緩解疲勞、乏力等情況，減輕患者負(fù)擔(dān)。

綜上所述，PD-1 抑制劑治療消化道腫瘤過(guò)程中易出現(xiàn)發(fā)熱等不良反應(yīng)，需要加強(qiáng)心理以及對(duì)癥護(hù)理，減輕患者負(fù)擔(dān)。