張穎 馬敬倉 劉景順 徐凌忠(通信作者)

274100菏澤市立醫(yī)院1，山東菏澤

274010菏澤市疾病預(yù)防控制中心2，山東菏澤

250014山東大學公共衛(wèi)生學院3，山東濟南

為評估某幼兒接種無細胞百白破聯(lián)合疫苗(diphtheria， tetanus and acellular pertussis combined vaccine，DTaP)發(fā)生癲癇與其接種疫苗的關(guān)系，開展疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)(adverse events following immunization，AEFI)個案調(diào)查，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

2021年6月2-15日，縣、鄉(xiāng)兩級醫(yī)療機構(gòu)開展疑似AEFI 個案調(diào)查，收集患兒出生資料、住院病歷、接種方免疫規(guī)劃相關(guān)資料、疫苗生產(chǎn)企業(yè)及該批次疫苗的相關(guān)資料等。調(diào)查、分析菏澤市疑似AEFI信息管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)。2021年7月2日，組成市級AFFI調(diào)查診斷專家組，由不同學科的5 名專家對該病例開展調(diào)查診斷，匯總分析相關(guān)資料，并出具調(diào)查診斷結(jié)論。

結(jié) 果

一般資料：患兒，男，2019年3月24日16:00出生，順產(chǎn)，體重3 600 g。孕婦孕2 產(chǎn)2，外觀正常，出生Apgar 評分10 分。既往疫苗接種包括2劑次乙肝疫苗、卡介苗、滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗，均無AEFI報告。其家長否認發(fā)熱、服用藥物、過敏、腹瀉等疾病史。2019年6月25日16:00，給予注射DTaP，觀察30 min無異常。DTaP 為玉溪沃森生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，批號：F201806021，有效期：20200623。該預(yù)防接種門診使用同批次DTaP共450支，接種450人，同時期全市疑似AEFI 信息管理系統(tǒng)未收到同批次疫苗類似病例報告。受種方符合資質(zhì)與運行條件要求，執(zhí)業(yè)人員具備醫(yī)師、護士執(zhí)業(yè)資質(zhì)，培訓、考核合格。

發(fā)病及治療情況：①首次住院情況：2019年6月26日7:00，患兒出現(xiàn)“抽搐、翻白眼、口唇青紫”癥狀，就診于菏澤市立醫(yī)院，主訴：陣發(fā)性抽搐2 h。查體：體溫(T)36.4℃，脈博(P)132次/min，呼吸(R)30 次/min，體重(WT)8 kg。發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，睡眠狀態(tài)及呼吸平穩(wěn)。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，雙側(cè)呼吸幅度均等，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。心前區(qū)無明顯隆起，心率132 次/min，律齊，心音有力，未聞及各瓣膜區(qū)病理性雜音。腹部、脊柱、四肢檢查未見異常，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)克尼格(Kernig)征(-)，巴賓斯基(Babinskia)征(-)。輔助檢查，血常規(guī)：白細胞(WBC)11.28×109/L，中性粒細胞比(N)45.60%，淋巴細胞比(L)44.0%，紅細胞(RBC)3.90×1012/L，血紅蛋白(HGB)112 g/L，血小板(PLT)535×109/L。C反應(yīng)蛋白(CRP)1.63 mg/L。顱腦核磁共振成像(MRI)檢查符合3 個月左右嬰兒顱腦正常核磁共振表現(xiàn)。降鈣素原＜0.02 ng/mL，肺炎支原體抗體＜1∶40。肝功能常規(guī)示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶22 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶39 U/L，堿性磷酸酶257 U/L。心肌酶譜示：肌酸激酶214 U/L，肌酸激酶同工酶31 U/L，乳酸脫氫酶314 U/L，α-羥丁酸脫氫酶232 U/L，葡萄糖5.1 mmol/L，抗鏈球菌溶血素O＜200 IU/mL。電解質(zhì)示：鉀5.4 mmol/L，鈉137 mmol/L，鈣2.68 mmol/L，鎂0.85 mmol/L，磷1.97 mmol/L。大便常規(guī)未見異常。動態(tài)腦電圖報告異常，顯示醒睡各期雙側(cè)半球高幅棘波、棘慢波，多棘慢波頻繁，或持續(xù)出現(xiàn)，雙側(cè)有時不對稱。給予喜炎平抗感染，維生素B6、維生素C 及對癥支持等綜合治療。2019年6月29日出院，出院后患兒仍有間斷抽搐，1～2次/d，稀便，無膿血、嘔吐、發(fā)熱，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心音有力，腹軟，腸鳴音稍活躍。出院診斷：抽搐原因待查(癲癇？維生素D 缺乏性手足搐搦癥？)，腹瀉，心肌功能損害。②第2次住院情況：2019年6月30日在山東大學齊魯醫(yī)院住院治療，主訴：“反復(fù)抽搐4 d，共6次”。查體：T 36.7℃，P 130次/min，R 30次/min，WT 8 kg。神志清，精神可。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。心前區(qū)無明顯隆起，心率130 次/min，律齊，心音有力，各瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音。腹軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，四肢肌力、肌張力正常，腱反射未引出，雙側(cè)Babinski 征(-)，戈登征、奧本海姆征(-)。入院血常規(guī)示：WBC 9.11×109/L，中性粒細胞計數(shù)1.32×109/L，HGB 107 g/L，RBC 3.71×1012/L，PLT 695×109/L，血清氨49 μmol/L；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶49 U/L，補體C1q 141 mg/dL，肌酸激酶同工酶9.7 ng/mL；維生素D 24.86 nmol/L；免疫球蛋白G 2.75g/L，免疫球蛋白A＜0.28 g/L，補體C3 0.851 g/L；細胞免疫、抗結(jié)核抗體陰性，抗肺炎支原體抗體、CRP，血小板壓積(PCT)未見明顯異常。動態(tài)腦電圖顯示異常，發(fā)作間期，醒睡各期雙側(cè)導(dǎo)聯(lián)可見中高幅棘波、棘慢復(fù)合波，多棘慢復(fù)合波，低幅快波活動廣泛。顱腦MRI：雙側(cè)額顳部蛛網(wǎng)膜下腔略寬。給予抗癲癇治療。2019年7月10日血常規(guī)：WBC 8.13×109/L，N 19.80%，HGB 107 g/L，RBC 3.65×1012/L，PLT 569×109/L。肌酸激酶同工酶5.4 ng/mL，乳酸脫氫酶482 U/L。遺傳代謝病氨基酸和酰基肉堿譜分析檢測、尿液有機酸綜合分析檢驗結(jié)果均無顯著異常。2019年7月15日出院，出院診斷為癲癇、心肌損害。

市級AEFI 調(diào)查診斷情況：經(jīng)核查，2019年7月16日出院后患兒繼續(xù)采用抗癲癇藥物治療，抗癲癇治療方案主要藥物包括復(fù)合輔酶、奧拉西坦、核糖核酸、注射用炎琥寧、杜瑪、開浦蘭等。接受回訪，給予醫(yī)學指導(dǎo)，并定期復(fù)查，其間有3次根據(jù)醫(yī)囑減少藥物劑量導(dǎo)致癲癇復(fù)發(fā)。2021年1月7日開始，執(zhí)行2年持續(xù)服藥方案，目前情況穩(wěn)定。2021年7月2日在某醫(yī)院會議室開展調(diào)查診斷，在聽取受種方、接種方的情況介紹后，相關(guān)專家針對發(fā)病情況和疫苗接種細節(jié)進行詢問，然后對受種方現(xiàn)有資料進行核查，同時對接種方和疫苗生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)資料進行核查，經(jīng)過充分討論，根據(jù)該患兒病史、臨床表現(xiàn)，參照目前國內(nèi)外專家關(guān)于癲癇與疫苗異常反應(yīng)的共識，以及依據(jù)國家、省AEFI處置規(guī)范，認為該兒童發(fā)生癲癇與其接種的DTaP 無關(guān)，接種疫苗不是導(dǎo)致其癲癇的直接原因，市級AEFI調(diào)查診斷結(jié)論為偶合癥。

討 論

我國DTaP疑似異常反應(yīng)發(fā)生率極低，在2015-2018年我國DTaP疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測中，DTaP異常反應(yīng)發(fā)生率為(2.72～3.34)/10 萬劑，位居前三的疾病分別為過敏性皮疹、血管性水腫和無菌性膿腫，在DTaP排除的AEFI病例中，偶合癥為0.49/10萬劑，在癲癇病例數(shù)量報告方面，2015-2017年報告分別為2例、3例、4例，累計報告9例癲癇病例，但由于全國AEFI 信息管理系統(tǒng)為被動監(jiān)測，所以應(yīng)謹慎參考癲癇數(shù)據(jù)[1-2]；經(jīng)中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫檢索文獻，從建庫開始截至2021年6月30日，國內(nèi)共報告多起接種百白破疫苗后出現(xiàn)癲癇的個案，在2003-2008年間發(fā)表的文獻共有3篇個案，分別認為由疫苗誘發(fā)[3-4]或由疫苗所引起[5]，2009-2014年8月無文獻檢出；2014年9月-2020年3月發(fā)表的文獻共3篇，均認為屬于偶合癥[6-8]；張夢娜等[9]回顧性調(diào)查38 例嬰兒痙攣癥和DTaP 接種的相關(guān)性，其認為疫苗接種是潛在的觸發(fā)因素而不是致病原因，并綜述了澳大利亞、美國、荷蘭等國家疫苗與兒童癲癇的調(diào)查資料[10]，認為接種疫苗不會增加無熱驚厥與癲癇性腦病風險。

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，全球(5 000～7 000)萬人患病，我國癲癇年發(fā)病率約為30/10 萬[11]，有研究調(diào)查2015-2019年寧波市0～36月齡嬰幼兒癲癇發(fā)病數(shù)據(jù)，累計出生29.49 萬兒童，觀察期間癲癇新發(fā)575 例，總發(fā)病密度96.59/10 萬人年[12]。目前，癲癇的發(fā)病機制仍不十分清楚，根據(jù)其病理生理過程，分為基因、創(chuàng)傷性腦損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦血管疾病，神經(jīng)退行變等[13]；國際抗癲癇聯(lián)盟分類為遺傳性、結(jié)構(gòu)性、代謝性、免疫性、感染性及病因不明6大類[14]。在臨床診斷方面，郭昆典等[11]提出要從神經(jīng)影像學、神經(jīng)電生理、遺傳學、體液檢測、神經(jīng)心理學、免疫學等方面開展輔助檢測。根據(jù)受種方臨床表現(xiàn)及藥物使用效果分析，符合癲癇臨床診斷。在癲癇與疫苗的關(guān)系方面，目前的專家共識為疫苗不會造成無熱驚厥或癲癇，無證據(jù)顯示疫苗接種會損傷神經(jīng)系統(tǒng)造成癲癇發(fā)作。

經(jīng)市級AEFI調(diào)查顯示，該受種方接種的DTaP為國家免疫規(guī)劃一類疫苗，由政府統(tǒng)一采購，省、市、縣、鄉(xiāng)全程冷鏈，疫苗合格；接種方門診運行符合規(guī)范，接種人員具有醫(yī)師、護士資格證，并經(jīng)過預(yù)防接種資質(zhì)培訓、考核合格，預(yù)防接種操作符合規(guī)范，DTaP 免疫符合程序規(guī)范；全市無其他同批號疑似AEFI 病例。上述情況排查說明接種單位、疫苗生產(chǎn)企業(yè)、受種方均無過錯，不存在接種、疫苗質(zhì)量事故，也不屬于心因性反應(yīng)類型。分析本例患兒全部疫苗接種史，均無發(fā)熱、瘙癢、過敏性皮疹等癥狀，在2 次住院治療期間，血常規(guī)檢測WBC、淋巴細胞有明顯異常變化情況，心肌酶異常，提示有不明病原體感染；市級AFFI 調(diào)查診斷專家組根據(jù)受種方臨床表現(xiàn)及治療過程分析，并進行了鑒別診斷，受種方除“癲癇”主要診斷外，還有心肌功能損害，所有診斷明確。根據(jù)當前國內(nèi)外關(guān)于癲癇與接種常規(guī)疫苗的共識，以及國家相關(guān)工作規(guī)范標準，不支持接種DTaP 和癲癇、心肌功能損害的因果關(guān)聯(lián)，因此診斷為偶合癥。