段曼曼 彭世宇 朱學(xué)娥 馬美玲 孫興興 康曉靜 丁 媛

1新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚性病科，新疆皮膚病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，新疆皮膚病研究重點實驗室(XJYS1707)，烏魯木齊，830001；2空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院消化科，710032

乳糜瀉(celiac disease，CD) 又稱麥膠敏感性腸病，是一種免疫介導(dǎo)的遺傳易感個體繼發(fā)于麩質(zhì)敏感性的慢性炎癥性疾病。乳糜瀉全球患病率約為1%[1]，目前確切的病因尚未明確，遺傳、免疫、環(huán)境因素等均參與了CD的發(fā)生發(fā)展，接觸麩質(zhì)是其發(fā)病機制的主要外在環(huán)境因素之一。Lebwohl等[2]使用Cox比例風(fēng)險模型對433 00CD患者及198 532對照個體進行評估兩組皮膚病的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)CD患者和對照組的皮膚病發(fā)病率分別為22.6/1000人年和14.8/1000人年(HR=1.55，95%CI：1.51～1.58)。故本綜述旨在總結(jié)CD與常見皮膚病之間的聯(lián)系。

1 皰疹樣皮炎

皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis，DH)是一種表現(xiàn)為表皮下大皰的聚集性對稱性損害，皮疹常發(fā)生于紅斑基礎(chǔ)上的丘疹、丘皰疹、水皰或大皰。雖然大多數(shù)DH患者表現(xiàn)為小腸絨毛萎縮，但一般胃腸道癥狀少見。早期DH常被認(rèn)為是與乳糜瀉一起發(fā)生的皮膚病，現(xiàn)在研究證據(jù)表明，DH是乳糜瀉的一種特異性皮膚表現(xiàn)形式。一項關(guān)于300例CD患者的皮膚病患病率調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CD最常見的皮膚表現(xiàn)形式為皰疹樣皮炎(16%)，并且男性更常見[3]。DH和CD具有許多共同特征，例如麩質(zhì)敏感性、相同的人類白細(xì)胞抗原 (human leukocyte antigen，HLA)、循環(huán)中抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體(anti-tissue transglutaminase，anti-tTG)和表皮型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體(transglutaminase 3，TGM3)的存在[4]。DH和CD都與HLA-DQ2和HLA-DQ8單倍型密切相關(guān)；高達90%的病例與HLA-DQ2相關(guān)，其余病例與HLA -DQ8相關(guān)[5]。

CD患者一經(jīng)確診，應(yīng)給予無麩質(zhì)飲食(gluten-free diet，GFD)，改善患者生活質(zhì)量。與CD患者相同，堅持嚴(yán)格的無麩質(zhì)飲食是皰疹樣皮炎的主要治療方法。無麩質(zhì)飲食(GFD)不僅可緩解CD的癥狀，同時還可減輕腸外皮膚表現(xiàn)。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，95%(18/19)的CD患者在長期GFD中病情得到很好的控制，但因麩質(zhì)挑戰(zhàn)而復(fù)發(fā)[6]。然而單一無麩質(zhì)飲食療法通常需要幾個月甚至幾年才能在DH中達到緩解，在診斷DH后的最初1～2年內(nèi)或病情急性進展時，可與氨苯砜、其他磺胺類藥物或類固醇等藥物聯(lián)合治療。

2 銀屑病

銀屑病(psoriasis，PsO)是一種自身免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)型炎癥性皮膚病，在世界范圍內(nèi)約影響約1.25億人口。流行病和基礎(chǔ)科學(xué)研究使我們逐漸認(rèn)識到銀屑病不僅是一種皮膚疾病，還是一種重要的系統(tǒng)性疾病。一項納入了四項回顧性隊列研究涉及12 912例PsO患者和24 739名對照者匯總發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PsO患者患CD的風(fēng)險更高(OR=3.09，95%CI：1.92～4.97)[7]。同樣Bhatia[8]等進一步發(fā)現(xiàn)CD是未來銀屑病發(fā)病的危險因素(HR=1.72，95%CI：1.54～1.92)。PsO與CD之間的關(guān)系是確定的，并且二者相互促進了彼此的發(fā)生發(fā)展。

既往研究已經(jīng)證明PsO和CD具有共同的遺傳和炎癥途徑。作為乳糜瀉標(biāo)準(zhǔn)治療方案的GFD在PsO的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要的作用。在一項1206例PsO患者的飲食行為的報告中發(fā)現(xiàn)459例GFD的患者中有53.4%的患者因GFD其銀屑病而得到控制或清除[9]。Kolchak等[10]發(fā)現(xiàn)抗麥膠蛋白抗體陽性的患者可因GFD其PsO病情得到改善?？傮w而言，有證據(jù)表明具有CD相關(guān)抗體的PsO患者可能會從GFD中受益，但是目前仍然缺乏更大規(guī)模的試驗。

3 白癜風(fēng)

白癜風(fēng)(vitiligo，VIT)是一種常見的獲得性色素脫失性疾病，典型臨床表現(xiàn)為邊界清楚的乳白色或瓷白色色素脫失斑。VIT發(fā)病機制目前尚未明確，主要與遺傳、自身免疫、氧化應(yīng)激等有關(guān)。CD與VIT均為T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CD與白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-17高度相關(guān)[11]，并且它們也被證明在白癜風(fēng)的發(fā)病機制中起重要作用[12]。CD與VIT之間的關(guān)系已在多項研究中得到報道。瑞典一項基于人群的隊列研究表明，在4330例CD患者中，有106例(0.2%)患有VIT，而在198 532例對照組中，261例(0.1%)診斷出VIT，表明CD患者患有VIT的風(fēng)險增加(HR=1.90；95%CI：1.52～2.39)[2]。此外，一項橫斷面研究調(diào)查176例VIT患者中CD的患病率，發(fā)現(xiàn)這些患者中有5例(2.8%)被診斷為CD[13]。文獻中關(guān)于GFD與VIT治療的聯(lián)系僅有病例報道，但均在GFD后，VIT的癥狀也得到改善[14]，提示在疾病的發(fā)生發(fā)展階段，GFD可使VIT癥狀得到改善。

4 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD) 是一種慢性和復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，既往研究表明AD患者常合并其他自身免疫性疾病[15]。Shalom等[16]為評估CD與AD的關(guān)系，研究納入116 816例AD患者，病例組CD患病率高于對照組(0.6% vs 0.4%)，其中1909例中度至重度AD患者，其CD患病率為0.8%，提示AD患者患CD的風(fēng)險增加(HR：1.609，95%CI：1.42～1.82，P<0.001)。同樣在CD患者中調(diào)查合并其他免疫介導(dǎo)相關(guān)疾病，發(fā)現(xiàn)CD患者發(fā)生AD的風(fēng)險也是增加的[17]。AD與CD在遺傳、環(huán)境、免疫等發(fā)病機制上存在關(guān)聯(lián)，但目前尚未完全明確。有學(xué)說提出CD患者對腸道屏障功能的破壞增加了腸道的通透性，促進了腸道的抗原轉(zhuǎn)移及局部炎癥反應(yīng)，進而刺激特異性IgE的產(chǎn)生，引起AD的發(fā)生[18]。研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者中CD的發(fā)生風(fēng)險增加，同時也有研究表明麩質(zhì)的攝入可加重AD的病情[19]。所以對于AD患者需要及時篩查胃腸道疾病，以預(yù)防長期并發(fā)癥。

5 斑禿

斑禿(alopecia areata，AA)是一種精神因素主導(dǎo)、自身免疫相關(guān)的非瘢痕性毛發(fā)脫失性疾病，可發(fā)生于身體的任何部位。神經(jīng)精神因素是斑禿的重要誘發(fā)因素，斑禿還與遺傳、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫等多因素有關(guān)。一項納入慢性蕁麻疹、VIT、AA、PsO等皮膚病的觀察性橫斷面研究，測定患者anti-tTG-IgA抗體和血清IgA抗體，并且在陽性病例中，通過十二指腸活檢進行組織學(xué)確認(rèn)最終在17例AA患者中發(fā)現(xiàn)1例患者確診CD[20]。Ertekin等[21]測試12例AA兒童患者中CD的患病率，12例患者均未出現(xiàn)腹痛、腹瀉等消化道癥狀，其中5例(41.7%)的anti-tTG-IgA抗體呈陽性，最終診斷為CD。AA患者中無癥狀的CD的患病率較高，并且AA可能為CD的唯一臨床表現(xiàn)，所以對AA患者應(yīng)進行早期CD的篩查，以免漏診。

6 慢性蕁麻疹

慢性蕁麻疹(chronic urticaria，CU)定義為蕁麻疹和(或)血管性水腫每天發(fā)作并持續(xù)6周以上。感染、食物、免疫等機制均認(rèn)為與CU相關(guān)，CU 被證明與HLA-DR4 和HLA-DQ8等位基因具有遺傳關(guān)聯(lián)，有趣的是， HLA-DQ8與乳糜瀉同樣也相關(guān)[22]。Hautekeete等[23]于1987年首先描述了CD與慢性蕁麻疹之間的關(guān)聯(lián)。盡管這兩種疾病之間的關(guān)系尚不完全明確，但研究進一步證實CU可能是CD的皮膚表現(xiàn)，而不僅僅是一種偶然的關(guān)聯(lián)。Pavel等[24]對慢性自發(fā)性蕁麻疹的患者進行評估合并自身免疫性疾病的患病率，發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹患者合并乳糜瀉的發(fā)生率≥1%。同樣乳糜瀉的患者患有蕁麻疹的幾率也會增加，一項大型隊列研究對28,900例經(jīng)活檢證實為CD的患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)453例CD患者且既往無蕁麻疹而后出現(xiàn)蕁麻疹， 453例患者中有79例診斷為慢性蕁麻疹[25]。在受蕁麻疹和慢性蕁麻疹影響的患者中，GFD可明顯緩解蕁麻疹的癥狀。

7 玫瑰痤瘡

玫瑰痤瘡(rosacea)是一種常見的好發(fā)于面中部、以持久性紅斑與毛細(xì)血管擴張為主的慢性炎癥性皮膚病。病理生理機制尚不完全清楚，是在一定的遺傳背景基礎(chǔ)上，多因素誘導(dǎo)的皮膚免疫和血管舒縮功能異常為主導(dǎo)的皮膚病。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)證實玫瑰痤瘡與1型糖尿病、CD等自身免疫性疾病共享遺傳風(fēng)險位點[26]。遺傳學(xué)和流行病學(xué)表明玫瑰痤瘡與胃腸道疾病之間有著關(guān)聯(lián)。Egeberg等[27]進行了一項全國性的隊列研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，玫瑰痤瘡患者發(fā)生CD(HR=1.45，95%CI：1.19～1.77)等相關(guān)胃腸道疾病患病率較高。但一項病例對照研究顯示僅女性玫瑰痤瘡患者與CD相關(guān)，而男性患者與乳糜瀉的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義[28]。玫瑰痤瘡與胃腸道疾病之間的關(guān)聯(lián)是肯定的，但目前致病的機制尚不清楚，故玫瑰痤瘡患者有胃腸道癥狀時應(yīng)當(dāng)引起臨床懷疑。

8 皮膚血管炎

皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)占血管性皮膚病的大多數(shù)，既可單獨發(fā)生于皮膚，也可為系統(tǒng)性血管炎的一部分。血管炎是以血管炎癥和壞死為特征的一種臨床病理過程，根據(jù)病變血管的大小進行分類，皮損表現(xiàn)與受累血管的大小、范圍有關(guān)，可表現(xiàn)為紫癜、紅斑、丘疹、水皰、壞死等[29]。目前CD與血管炎之間的關(guān)聯(lián)僅在幾份報告中報道。血管炎往往是由于免疫復(fù)合物沉積在血管壁上， CD患者中腸道通透性增加，抗原可穿透腸黏膜并形成免疫復(fù)合物，同時網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能受損，抗原可沉積在皮膚中；或腸黏膜受損形成內(nèi)源性抗原，導(dǎo)致自身免疫致敏[30,31]。與其他疾病相同，在與CD相關(guān)的病例中，使用GFD可能會改善皮膚血管炎癥狀[31]。

9 小結(jié)

CD是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，多項研究已經(jīng)證明CD與多種皮膚病相關(guān)，且具有多種共同的發(fā)病機制。據(jù)報道CD的患病率約為1.0%，但CD目前未得到有效診斷及治療。常見皮膚病如DH、PsO、VIT、AD、AA等疾病常與CD伴發(fā)，部分患者表現(xiàn)為無癥狀乳糜瀉，故在臨床診治中要全面篩查疾病狀況，早期診斷，早期治療，必要時多學(xué)科聯(lián)合診治。