趙曉輝，姚全軍，黎海亮，胡鴻濤

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（河南省腫瘤醫(yī)院）微創(chuàng)介入科，鄭州 450008

從2007年索拉非尼獲批作為肝細胞癌（HCC）一線系統(tǒng)治療藥物［1－2］，到2013年FOLFOX4化療方案取得了較高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，肝癌的系統(tǒng)治療取得了一定的進步，但患者的生存獲益仍不理想，總生存期（OS）僅6.47個月［3］。盡管各種靶向藥物不斷探索，但是僅侖伐替尼和多納非尼達到了臨床研究的終點，符合HCC系統(tǒng)治療的適應(yīng)證［4－5］，直到免疫治療的問世，才使得中晚期HCC的治療取得了突破性進展。

1 HCC一線系統(tǒng)治療藥物的現(xiàn)狀及最新進展

1.1 靶向治療時代的開啟 針對東西方人群分別開展的SHARP、Oriental研究結(jié)果顯示，多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI）——索拉非尼用于晚期不可切除的HCC患者，OS為10.7個月［1－2］，這兩項Ⅲ期全球多中心臨床試驗確立了索拉非尼在晚期HCC一線治療中的地位。直到2018年侖伐替尼的非劣效研究（REFLECT）成功，OS為13.6個月，獲批為HCC晚期一線治療藥物，但并沒有顯示出優(yōu)于索拉非尼的效果，較索拉非尼OS僅提高1.3個月［4］。與此同時，ZGDH3研究數(shù)據(jù)［5］顯示，晚期HCC患者接受多納非尼治療效果與索拉非尼相比，OS明顯延長。相較之下，侖伐替尼作為一線藥物獲批時，在主要終點OS方面僅表現(xiàn)出與索拉非尼相比顯著的非劣效性，而多納非尼具有改善無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率的趨勢，但差異無顯著性。

1.2 一線免疫單藥治療的失敗 在免疫單藥治療方面，Check-Mate－040研究［6］結(jié)果顯示，相比較索拉非尼和侖伐替尼，納武利尤單抗（Opdivo）OS有著顯著的提高。但是CheckMate－459Ⅲ期研究卻未達到預(yù)設(shè)終點，中位總生存期（mOS）16.4個月vs 14.7個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR＝0．85，P＝0.075）［7］。究其原因可能是索拉非尼組有31%的患者進展后有更多的治療選擇，而納武利尤單抗組只有5%。

1.3 一線靶向聯(lián)合免疫治療的成功 一線免疫單藥的失敗，只能寄希望于聯(lián)合治療來改善。Keynote－524中帕博利珠單抗（Keytruda）聯(lián)合侖伐替尼（即“可樂組合”）［8］，mOS為22個月，雖然這是一項單臂研究，但是研究樣本量可觀（100例入組）。2020年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）更新數(shù)據(jù)顯示，“可樂組合”O(jiān)RR高達46%，這是HCC系統(tǒng)治療研究中最高的腫瘤緩解率。這項組合療法被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予突破性療法認定，其Ⅲ期臨床LEAP－002（NCT03713593）也正在入組之中。

在具有里程碑意義的IMbrave150研究［9］中，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗（即“T＋A”組合）的臨床研究獲得成功，基于此項研究，2020年FDA批準“T＋A”組合用于HCC一線治療。IMbrave150研究在2021年ASCO胃腸道腫瘤研討會（ASCOGI）上公布更新結(jié)果［10］，與索拉非尼相比，ORR：29.8%vs 11.3%，mOS：19.2個月vs 13.4個月，中位無進展生存期（mPFS）：6.9個月vs 4.3個月，OS和PFS的改善均具有統(tǒng)計學(xué)意義，這是十多年來索拉非尼第一次真正意義上被打敗。這項研究的成功驗證了靶向聯(lián)合免疫治療中晚期HCC的有效性，開創(chuàng)了“靶免時代”。

在ORIENT－32研究中，貝伐珠單抗＋信迪利單體［11］作為HBV相關(guān)HCC患者的一線治療，與索拉非尼相比，表現(xiàn)出顯著的PFS獲益，且安全性可接受。由于中國HCC患者多數(shù)伴有HBV感染，這種聯(lián)合方案可能為中國患者提供一種新的治療選擇。

目前HCC系統(tǒng)治療中多種聯(lián)合方案都取得了一定進展，其中阿帕替尼＋卡瑞利珠單抗在一線和二線治療晚期HCC患者中均顯示出良好的療效和可控的安全性［12］。瑞戈非尼＋帕博利珠單抗的研究進行了劑量探索［13］，在帕博利珠單抗用量固定的情況下，120 mg瑞戈非尼沒有表現(xiàn)出額外的不良反應(yīng)，疾病控制率高達91%，同時80 mg瑞戈非尼的策略也在進一步研究中。

1.4 一線靶向聯(lián)合免疫的最新研究 在2021年ASCO大會上，索拉非尼＋信迪利單抗對比侖伐替尼＋信迪利單抗治療的研究結(jié)果［14］顯示，兩組mPFS分別為8.2個月和5.2個月，索拉非尼＋信迪利單抗組3個月和6個月PFS率均高于侖伐替尼＋信迪利單抗組，ORR達到了24.1%，侖伐替尼聯(lián)合信迪利單抗組的ORR只有6.3%。但是因為樣本量的缺乏，兩組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。在2021年ASCO年會上，瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期HCC的研究［15］顯示，mOS為26.5個月。這一聯(lián)合不僅優(yōu)于兩者單藥治療，同時與其他聯(lián)合方案所展現(xiàn)的療效具有可比性。

從目前肝癌治療領(lǐng)域的全局來看，未來一線治療無論是TKI還是PD－1/PD－L1抑制劑，TKI都是中晚期HCC一線治療的中堅力量，特別是與PD－1/PD－L1抑制劑的聯(lián)合方案，無疑是一線治療中的“生力軍”。

2 經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合靶向及PD－1/PD－L1抑制劑

雖然目前靶向、免疫單藥或者聯(lián)合治療方案取得了極大的進步，但是晚期HCC患者的ORR仍然不容樂觀。TACE是治療不可切除的中晚期HCC的重要方法，然而單純TACE治療難以完全滅活病灶，由于殘余活性病灶，常常導(dǎo)致腫瘤發(fā)生進展、引起遠處轉(zhuǎn)移，ORR僅約46%［16－17］。因此，對于不可切除的中晚期HCC，以TACE為基礎(chǔ)的聯(lián)合靶向或者免疫治療可能起到“1＋1＞2”的作用。

2.1 TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)研究 中晚期HCC患者往往要接受多次TACE治療，但是TACE治療多數(shù)會隨次數(shù)上升而療效衰減，并加重肝損傷。一項針對不可切除的晚期HCC患者的國際前瞻性研究（OPTIMIS）［18］提示，隨著TACE次數(shù)增加，完全及部分緩解患者比例逐漸降低，疾病進展患者比例逐漸升高。

TACE治療對腫瘤微環(huán)境的影響是兼向的，包括正向調(diào)節(jié)和負向調(diào)節(jié)作用?；熕幬镏苯訐p傷DNA，誘導(dǎo)細胞凋亡，栓塞所致缺血、缺氧影響腫瘤細胞DNA合成，進而腫瘤細胞壞死，激活T淋巴細胞應(yīng)答，改變腫瘤免疫微環(huán)境［19－20］。另一方面TACE引起腫瘤局部缺氧，導(dǎo)致腫瘤細胞內(nèi)缺氧反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達發(fā)生一系列適應(yīng)性變化，缺氧反應(yīng)基因主要受缺氧誘導(dǎo)因子1α調(diào)控，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達并促進新生血管形成［21－22］。由于結(jié)構(gòu)和功能缺陷，新形成的腫瘤血管進一步加劇缺氧，從而形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。另有研究［19］表明TACE可以降低HCC患者CD4＋/CD8＋細胞比例，提高PD－1的mRNA表達水平，而PD－1/PD－L1的表達水平與TACE的治療效果和患者預(yù)后密切相關(guān)。這些都為在接受TACE治療的中晚期HCC患者中使用TKI及PD－1/PD－L1抑制劑提供了理論依據(jù)。

2.2 TACE聯(lián)合靶向治療 一項Ⅲ期臨床試驗［23］（TACE 2：TACE聯(lián)合索拉非尼治療對比單純TACE治療）與另一項Ⅱ期臨床試驗［24］［SPACE：藥物洗脫微球栓塞（DEB－TACE）聯(lián)合索拉非尼和DEB－TACE聯(lián)合安慰劑治療］結(jié)果均顯示，無論是傳統(tǒng)TACE還是DEB－TACE聯(lián)合索拉非尼都未給患者帶來明顯生存獲益，雖然在使用索拉非尼后部分患者肝內(nèi)病灶進展得到了有效控制［25］，但是患者整體OS并沒有顯著延長。

來自日本的多中心、隨機對照臨床研究（TACTICS）的初步研究結(jié)果［26］于2019年發(fā)布，2021年ASCO－GI上披露了最終結(jié)果［27］，TACE聯(lián)合索拉非尼組的PFS和OS顯著延長，mPFS 22.8個月，mOS 36.2個月。該研究證實了對于不可切除的HCC患者，TACE聯(lián)合靶向治療可以使患者OS延長，但是最終分析顯示聯(lián)合治療組OS僅僅是數(shù)值上有所延長，與單獨TACE相比沒有顯示出OS的獲益。主要原因可能是單純TACE組有76.3%患者在試驗中接受了其他積極治療。在TACTICS研究中，患者在TACE治療前2～3周使用索拉非尼，而索拉非尼對于TACE術(shù)后VEGF水平的升高起到了一定抑制作用［28］，這將有利于腫瘤的控制。值得思考的是，TACTICS研究中出現(xiàn)肝內(nèi)新病灶不視為疾病進展，而是繼續(xù)進行治療，所以現(xiàn)有的疾病進展標準是否適合TACE療效評估值得思考。因此TACE與靶向藥物聯(lián)合策略、療效評價標準及研究終點設(shè)置等仍需要進一步研究。

另一項隨機對照試驗——TACE聯(lián)合阿帕替尼與單用TACE治療中晚期HCC的研究［29］中，TACE聯(lián)合阿帕替尼mPFS為12.5個月。多數(shù)系統(tǒng)治療Ⅲ期臨床試驗排除了門靜脈主干侵犯的患者，而TACE與系統(tǒng)治療或放療相結(jié)合在此類患者中顯示出不錯的療效。一項開放標簽、單中心、隨機對照試驗［30］表明，TACE聯(lián)合侖伐替尼對比TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC合并門靜脈癌栓具有更好的效果。其他TACE聯(lián)合靶向治療的研究多為回顧性研究，但是整體來說多數(shù)具有良好的表現(xiàn)。

2.3 TACE聯(lián)合免疫治療 TACE聯(lián)合免疫治療也是目前研究的熱點。TACE治療后腫瘤壞死，促進了腫瘤相關(guān)抗原和新抗原的釋放［31－33］，從理論上支持了TACE聯(lián)合免疫治療具有增強抗腫瘤免疫效應(yīng)的作用。2020年ASCO－GI大會上公布的納武利尤單抗聯(lián)合DEB－TACE的研究顯示，6個月PFS率53%，12個月PFS率40%，12個月OS率71%，療效較為不錯。目前納武利尤單抗聯(lián)合DEB－TACE（NCT03143270）、納武利尤單抗聯(lián)合TACE（NCT03572582）以及帕博利珠單抗聯(lián)合TACE（NCT03397654）等多個臨床試驗正在進行中?？偟膩碚fTACE聯(lián)合免疫治療仍處于探索階段，多項臨床研究正在開展，值得拭目以待。

2.4 TACE聯(lián)合靶向＋免疫治療 動物模型研究表明雙重抗PD－1/VEGFR－2治療具有持久的血管強化作用，并且可以克服單獨治療的耐藥性［34］，主要表現(xiàn)在聯(lián)合療法通過增加CD8＋細胞毒性T淋巴細胞浸潤和活化、改變腫瘤相關(guān)巨噬細胞M1/M2比率以及減少HCC組織中的調(diào)節(jié)性T淋巴細胞和CCR2＋單核細胞浸潤來重新編程免疫微環(huán)境［35］。通過流式細胞術(shù)測量外周血淋巴細胞亞群，結(jié)果顯示TACE聯(lián)合靶向＋免疫治療在細胞免疫方面，循環(huán)CD8＋、CD3＋T淋巴細胞和NK細胞水平升高，CD4＋T淋巴細胞數(shù)和CD4＋/CD8＋比值降低，同時還激活了體液免疫，B淋巴細胞顯著減少，IgG、IgK和Igλ顯著增加［36］。臨床研究方面，TACE聯(lián)合靶向＋免疫治療多為回顧性研究，但是表現(xiàn)出巨大的潛力［37－39］，有望為患者帶來更大的獲益。截至目前，TACE聯(lián)合靶向＋免疫治療的研究主要包括TACE聯(lián)合侖伐替尼＋帕博利珠單抗（NCT04246177）、TACE聯(lián)合貝伐珠單抗＋阿替利珠單抗（NCT04712643）和TACE聯(lián)合Durvalumab＋Bevacizumab（NCT03778957），同時還有一項關(guān)于TACE聯(lián)合阿帕替尼＋卡瑞利珠單抗的研究也正在注冊的準備中。

3 小結(jié)

HCC作為死亡率最高的癌癥之一，靶向聯(lián)合免疫治療真正給肝癌患者帶來了長期生存的希望，建立起以TACE為基礎(chǔ)的，聯(lián)合靶向＋免疫的綜合治療方案，或許能真正改變肝癌預(yù)后差的困局。HCC治療已進入“靶免”時代，如何篩選有效人群，選擇聯(lián)合模式以及進展后治療方案，將會是研究者面臨的新問題。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：黎海亮、胡鴻濤對研究的思路或設(shè)計有關(guān)鍵貢獻；趙曉輝、姚全軍參與起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。