劉波 崔彥龍

中風(fēng)是老年人口死亡的主要原因，最新研究進(jìn)展其中85%卒中為缺血性，12% 是出血性卒中[1]。在中國，數(shù)據(jù)調(diào)查顯示每年新發(fā)中風(fēng)病例 250 萬[2]。腦血管疾病多辦法神經(jīng)精神障礙，它們的關(guān)聯(lián)包括抑郁癥、焦慮癥、冷漠、認(rèn)知障礙、躁狂癥、精神病、病理性情感表現(xiàn)、災(zāi)難性反應(yīng)、疲勞和失認(rèn)癥。卒中后抑郁(Post stroke depression,PSD)首次被Folstein等[3]研究證實(shí)，他們發(fā)現(xiàn)與因骨科損傷而造成身體損傷的患者相比，中風(fēng)后抑郁的患者更為常見。PSD是腦卒中后常見的并發(fā)癥，與較差的預(yù)后有關(guān)，特別是在嚴(yán)重中風(fēng)、伴認(rèn)知障礙和(或)殘疾的患者中更加普遍且危害嚴(yán)重，導(dǎo)致患者殘疾率、卒中復(fù)發(fā)率、認(rèn)知障礙發(fā)生率和死亡率均有所增加。PSD 應(yīng)包括卒中后抑郁癥狀 (PSDS) 和卒中后抑郁癥 (PSDD)。PSDS 與中風(fēng)同時(shí)發(fā)展，可能是由于直接腦損傷或?qū)χ酗L(fēng)的急性心理社會反應(yīng)，而 PSDD 是由中風(fēng)或中風(fēng)后遺癥引起的內(nèi)源性抑郁癥，通常發(fā)生在中風(fēng)后6個(gè)月內(nèi)。PSDS 的持續(xù)時(shí)間相對較短(大約 12 周)，而 PSDD 平均持續(xù) 39 周。據(jù)報(bào)道，PSD 患者的自殺意念在急性期和晚期的發(fā)生率分別為 6.6% 和 11.3%[4]。中國腦卒中康復(fù)指南中將PSD定義為繼發(fā)于出血或缺血性卒中后，表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙，是一種繼發(fā)性抑郁癥，中國精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)把其歸入“腦血管病所致精神障礙”[5]。國內(nèi)PSD總發(fā)病率約為31%～34.2%，隨著康復(fù)過程進(jìn)展有18.5%～20.2%的患者確診輕度抑郁，有3.7%～19.3%的患者確診重度抑郁[6，7]；國外一項(xiàng)包括9919人的流行病學(xué)隨訪研究數(shù)據(jù)表明PSD可導(dǎo)致患者死亡率增加35倍(HR=35.33；95% CI=7.79～160.32)，而國內(nèi)一項(xiàng)囊括了12項(xiàng)研究共計(jì)243 826名患者參與的薈萃分析數(shù)據(jù)表明PSD患者的死亡率是非PSD患者的3.5～10倍[8，9]，提示臨床醫(yī)生早期識別、預(yù)防和治療PSD有及其重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 PSD的臨床表現(xiàn)和診斷

1.1 臨床表現(xiàn) PSD患者的臨床表現(xiàn)不具有特異性，一般同功能性抑郁的表現(xiàn)相似，多表現(xiàn)為各種不同的癥狀，如焦慮、早醒、失眠、遲鈍、興趣喪失、情緒低落、不明原因疼痛等。除此之外2%～3%的PSD患者考慮可能患有隱匿性抑郁，表現(xiàn)具有抑郁的癥狀但無悲傷的情緒。

1.2 診斷 PSD 的最佳篩查和識別對于后續(xù)治療和管理至關(guān)重要；然而，目前還沒有確定的 PSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。PSD的識別和診斷通?；谂R床實(shí)踐中詳細(xì)的臨床評估和篩查量表工具的結(jié)合。國內(nèi)多使用的《精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(CCMD-3)，國外應(yīng)用《國際疾病分類》ICD-10、或者是《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》(DSM-V)。臨床使用的量表包括但不限于貝克抑郁量表(Beck depression inventory,BDI)[10]、醫(yī)院焦慮和抑郁量表(the Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)[11]、韋克斯勒抑郁量表(Wechsler Depression Rating Scale,WDRS)、抑郁癥狀快速量表(the Quick Inventory of Depressive Symptomatology,QIDS)、蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale，MADRS)[12]和患者健康問卷 (the patient health questionnaire，PHQ)[13]等。PHQ-9 是最常用的 PSD 篩查工具之一，在初級篩查中具有很高的有效性和可靠性。一項(xiàng)關(guān)于個(gè)體患者的數(shù)據(jù)薈萃分析表明，PHQ-9 評分為10分時(shí)臨界值產(chǎn)生了最大的診斷性能，PHQ-9 的敏感性和特異性分別為 0.82 和 0.97[14]。Sun等[15]對中文版抑郁量表信度和效度進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)果表明以上量表Cronbach’s系數(shù)均>0.8，而重測信度和分半信度均>0.7，結(jié)果表明內(nèi)部一致性和穩(wěn)定性較好，中文版抑郁量表的信效度可以接受。雖然各量表對PSD的篩選能力沒有顯著差異，但影響誤分類的因素存在差異。臨床使用中更加推薦使用較少軀體項(xiàng)目評估的量表來篩查 PSD，尤其是在卒中的急性期。

2 PSD的危險(xiǎn)因素

2.1 遺傳因素 機(jī)體基因序列從個(gè)體出生時(shí)已經(jīng)定型，但當(dāng)一個(gè)人面臨較大的壓力時(shí)，常見的遺傳變異可能會改變個(gè)體的部分基因從而賦予其發(fā)展精神性疾病的可能性。目前基因研究已經(jīng)篩選出一部分可能會導(dǎo)致PSD的基因，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性(5-HTTLPR)和STin2 VNTR基因多態(tài)性與中風(fēng)幸存者并發(fā)抑郁癥有關(guān)[16]。5-HTTLPR 的表觀遺傳修飾也與 PSD 的發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān)，基因的甲基化修飾改變也和PSD相關(guān)。在對一組卒中后12個(gè)月發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重抑郁癥的 PSD患者進(jìn)行基因分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，其腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)呈現(xiàn)高程度的甲基化改變[17]。

2.2 人口學(xué)資料 一項(xiàng)包括556名參與者目的是調(diào)查PSD患病率在種族之間差異的研究，參與者平均年齡為64歲，其中涉及拉丁裔、黑人和白人，最終結(jié)果提示，與非拉丁裔同行相比，拉丁裔中風(fēng)幸存者的抑郁癥患病率明顯更高[18]。對于年齡>65歲的急性缺血性卒中患者分析結(jié)果提示亞裔患者并發(fā)PSD的幾率較低(OR=0.83；95%CI=0.74～0.94)[19]。性別對PSD患者的影響目前尚不明確，一項(xiàng)包括24項(xiàng)薈萃分析的研究報(bào)告顯示，有 13 項(xiàng)研究表明性別不是 PSD 的重要危險(xiǎn)因素。然而，這些研究中有1/3又將女性確定為 PSD 的危險(xiǎn)因素。年齡較小也被認(rèn)為是預(yù)測PSD的重要因素[20]。社會經(jīng)濟(jì)地位越低且受教育程度越低患者PSD的風(fēng)險(xiǎn)越高[21,22]。

2.3 精神病史和既往病史 抑郁或焦慮或抑郁合并焦慮的既往病史一直被認(rèn)為是 PSD 的危險(xiǎn)因素[23,24]。抑郁癥家族史也與 PSD 有關(guān)。高血壓和高膽固醇血癥等主要心血管危險(xiǎn)因素似乎與 PSD 無關(guān)，但PSD患者往往患有糖尿病[20,22]。

2.4 卒中程度和病變部位 有高級別證據(jù)表明中風(fēng)嚴(yán)重程度與PSD之間存在顯著關(guān)聯(lián)[24,25]。將特定大腦區(qū)域的中風(fēng)病變與PSD聯(lián)系起來的想法可以追溯到20世紀(jì)初，當(dāng)時(shí)研究者觀察到大腦的一定區(qū)域的局灶性損傷會導(dǎo)致卒中患者并發(fā)精神癥狀[26]。1977 年，根據(jù)對 20 名腦卒中患者的觀察，首次提出腦卒中后心境障礙與右半球腦卒中的聯(lián)系[3]。對參與抑郁癥病理生理學(xué)的大腦網(wǎng)絡(luò)的更多了解 促使研究者對與 PSD 相關(guān)的中風(fēng)病變位置有了更精確的解釋。PSD的嚴(yán)重程度與病灶的位置有關(guān)[27,28]。當(dāng)病變位于左前半球、右半球(和左側(cè)邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦回路時(shí)與 PSD 有關(guān)[29]。

2.5 其他 一份來自中國浙江省的橫斷面研究中，提出一個(gè)較新的相關(guān)因素即新鮮蔬菜的消費(fèi)。在結(jié)合 25 個(gè)低收入和中等收入國家的青少年數(shù)據(jù)后，蔬菜消費(fèi)與抑郁癥狀之間的關(guān)聯(lián)僅在女性中較顯著。由于目前的證據(jù)很少，需要更多的研究來探索中風(fēng)幸存者之間的這種關(guān)聯(lián)[30,31]?；加兄酗L(fēng)后抑郁癥的參與者在日常生活活動中的獨(dú)立性較差，日常生活能力(activities of daily living，ADL)評分較低也是PSD患者的危險(xiǎn)因素[32]。

3 PSD患者死亡率增加的可能原因

在中國進(jìn)行的一項(xiàng)全國性研究發(fā)現(xiàn)，PSD 可能是中風(fēng)致死的危險(xiǎn)因素[33]。Bartoli等[34]評估了早期 PSD 與死亡率之間的關(guān)聯(lián)，這項(xiàng)薈萃分析共計(jì)納入了 7 項(xiàng)研究，涉及119 075人，其中 17 609人患有早期 PSD；研究發(fā)現(xiàn) PSD 受試者的死亡率高于非抑郁受試者(RR=1.50；95%CI=1.28～1.75；P<0.01)。Ayerbe等[35]的研究同樣證實(shí)患有抑郁癥的受試者在5年內(nèi)表現(xiàn)出更高的死亡率(HR=1.41；95% CI=1.13～1.77；P=0.002)。

3.1 年齡 從長遠(yuǎn)來看，抑郁癥與卒中后死亡率的增加有關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)在年輕的卒中幸存者中更強(qiáng)。青年人更容易發(fā)生PSD，年齡增加與 PSD 的發(fā)病率降低相關(guān)(OR=0.95；95% CI =0.94～0.97)[20]。在<65歲的患者中，抑郁癥與死亡率之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)于≥65歲的患者(HR =3.29；95% CI =1.75～6.19；P<0.01)[35]。一般而言年齡越小，代表機(jī)體的器官功能狀態(tài)越好，預(yù)后也相對較好，但PSD患者恰好相反，這其中原因可能在于老年抑郁癥患者對抗抑郁治療有較高的反應(yīng)，隨后復(fù)發(fā)的可能性較低。老年抑郁癥的發(fā)作可能與較低的復(fù)發(fā)率和更好的治療反應(yīng)有關(guān)，這可能解釋了不同年齡段抑郁癥與死亡率之間的不同關(guān)聯(lián)[36]。年輕人承擔(dān)了更多的社會責(zé)任，相應(yīng)壓力較大，不利于心理疾病的恢復(fù)。

3.2 心血管疾病 抑郁癥會增加心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)性腦血管事件和更高的死亡率。心臟病與相關(guān)心理因素(包括生命力衰竭、A 型行為模式、憤怒和敵意以及 D 型人格)之間的聯(lián)系需要納入考慮[37]；必須與各種潛在的心理和神經(jīng)生物學(xué)變量同時(shí)進(jìn)行分析。最重要的是，抑郁心境會導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)和交感髓質(zhì)功能障礙，從而使得心率變異性降低、血小板功能改變和促炎過程增加是抑郁癥和心臟病相關(guān)的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[38]。事實(shí)上，我們還要注意到的是患有抑郁癥的人更容易出現(xiàn)不健康的生活方式行為，包括較高的吸煙率、飲酒率、缺乏運(yùn)動和不良的飲食習(xí)慣[39,40]。這些不良行為會導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加，而心血管疾病又是導(dǎo)致PSD患者死亡的主要原因之一。

3.3 患者的依從性 患者的依從性一般指PSD患者接受臨床治療行為與醫(yī)生醫(yī)囑的相符程度?，F(xiàn)代康復(fù)理念推崇卒中患者基本生命體征保持平穩(wěn)后48 h即可開始早期康復(fù)治療。但實(shí)際治療過程中發(fā)現(xiàn)PSD患者對康復(fù)治療缺乏主觀能動性、積極性和依從性，除了不能配合康復(fù)治療師的康復(fù)治療外，也不能夠按照醫(yī)生的要求定時(shí)、定量服用治療性藥物。因此這一部分患者更容易受到不良臨床后果的影響。根據(jù)相關(guān)研究顯示，PSD患者不依從醫(yī)囑的概率是卒中后無抑郁癥患者概率的1.76倍[39,41]。不遵醫(yī)囑的患者康復(fù)間期延長，疾病得不到有效治療和恢復(fù)，患者死亡率便會增加。臨床治療中發(fā)現(xiàn)PSD患者依從性較低時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行心理干預(yù)，可以有效的幫助PSD患者積極處理思維和行為的消極反應(yīng)，改善并克服抑郁不良情緒，提高患者的主動配合程度和康復(fù)治療的依從性，有助于幫助患者更叫高效地進(jìn)行康復(fù)治療活動。

3.4 卒中嚴(yán)重程度 早期抑郁癥狀可能更頻繁地發(fā)生在具有嚴(yán)重卒中的患者中，例如。卒中病情越嚴(yán)重，患者NIHSS評分、APACHE Ⅱ評分就對較高，患者的并發(fā)癥相對較多，例如會伴發(fā)肢體殘疾、認(rèn)知缺陷、功能障礙、卒中相關(guān)性肺炎、吞咽困難和營養(yǎng)不良等，患者的預(yù)后相對較差[42,43]。有研究認(rèn)為卒中后早期的抑郁癥狀至少部分是繼發(fā)于嚴(yán)重認(rèn)知和功能缺陷的反應(yīng)性現(xiàn)象。因此，抑郁癥可能與中風(fēng)嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，這反過來可能會增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 抑郁癥藥物影響 PSD患者一般通過服用抗抑郁藥物改善患者的抑郁癥狀。5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是當(dāng)前給予PSD患者的首選藥物，但同時(shí)也有研究證明PSD死亡率的增高與患者服用SSRIs有關(guān)(HR=1.72；95% CI= 1.34～2.20；P<0.01)[35]?？赡艿脑虻模?1)當(dāng)患者開始服用SSRIs時(shí)意味著患者的病情較為嚴(yán)重，而更嚴(yán)重的抑郁癥也可能意味著患者卒中病情較重，因此患者的恢復(fù)情況較輕癥患者相比效果較差，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)也相對較高[44]。(2)服用藥物的PSD患者抑郁癥狀并非持續(xù)不變的，部分患者的抑郁癥會反復(fù)持續(xù)發(fā)作。卒中后 5 年內(nèi)出現(xiàn)抑郁的頻率為 30%，然而，這是一個(gè)動態(tài)的情況，隨著時(shí)間的推移，持續(xù)不斷的新病例被診斷出來，從長遠(yuǎn)角度來看也會增加患者的死亡率[25,45]。(3)SSIRs和PSD患者死亡率的增加有關(guān)聯(lián)，可以考慮SSIRs的不良反應(yīng)。一項(xiàng)對英國60 000多名初級保健患者進(jìn)行觀察的大型隊(duì)列研究報(bào)告稱，SSRIs 與跌倒、卒中、缺血性心臟病、自殘、骨折和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[46]。缺血性卒中后使用 SSRI 與新發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低以及出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[47]。但一項(xiàng)涉及5 070名未接受過抗抑郁治療的首次卒中患者的研究結(jié)果顯示，重度卒中患者早期開始抗抑郁治療可以使患者的死亡率顯著降低，這表明卒中后盡早開始抗抑郁治療可能是安全的[48]。PSD 藥物治療的證據(jù)產(chǎn)生了不同的結(jié)果，即使抗抑郁藥已被證明可以改善抑郁癥狀和相關(guān)身體功能，關(guān)于SSIRs與PSD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)的研究有待大樣本、多中心、隨機(jī)試驗(yàn)研究的證實(shí)。

3.6 非自然死亡原因 除以上原因外，PSD患者的死亡也可歸因于非自然原因死亡。卒中幸存者多表現(xiàn)出更高的自殺風(fēng)險(xiǎn)，特別是如果他們患有暫時(shí)性或長期的情緒障礙、復(fù)發(fā)性卒中和認(rèn)知障礙時(shí)。已有的一項(xiàng)包括 10 400 名中風(fēng)幸存者系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析結(jié)果顯示，據(jù)所得數(shù)據(jù)估計(jì)，在神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生后，大約1/8的人可能會出現(xiàn)具有臨床意義的自殺想法[49]。且另有數(shù)據(jù)研究證實(shí)，中風(fēng)患者的自殺率是一般人群的2倍[50]。

4 PSD的治療

盡管抗抑郁藥物在幾十年前就已被發(fā)現(xiàn)，例如：單胺氧化酶抑制劑 (MAOIs)、三環(huán)抗抑郁藥 (TCA) 丙咪嗪和選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI)和氟西汀等，但大多數(shù)患者并沒有得到特異性治療和收獲有益的治療結(jié)局。卒中患者一般年齡較高，對于老年患者開具抗抑郁藥物類藥物要慎重抉擇，因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)尤其是心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)對老年人而言風(fēng)險(xiǎn)較大，且老年人抑郁癥治療效果通常不佳。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，隨著卒中病情的好轉(zhuǎn)，抑郁癥的癥狀也會得到相應(yīng)改善。目前研究認(rèn)為，SSRIs因其良好的耐受性而成為PSD的推薦藥物療法，帕羅西汀可能是開始PSD急性治療時(shí)的最佳選擇，而氟西汀可能是最差的選擇[51]。

除了常規(guī)的藥物治療外，隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展非藥物治療PSD也頗多建樹。例如：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療、經(jīng)絡(luò)穴位按摩、音樂療法、運(yùn)動、光療法、動機(jī)訪談和機(jī)器人輔助神經(jīng)康復(fù)生態(tài)系統(tǒng)聚焦療法等[52]。不同的治療方法有其相應(yīng)的適應(yīng)癥和禁忌癥，應(yīng)考慮患者的自身狀況選擇適合患者的個(gè)體化治療方案。

5 PSD的預(yù)防方法

1/3的中風(fēng)幸存者發(fā)生PSD，導(dǎo)致生活質(zhì)量大幅下降以及功能和神經(jīng)功能恢復(fù)延遲。早期發(fā)現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)的患者并啟動量身定制的預(yù)防措施可能會減少與 PSD 相關(guān)的醫(yī)療和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Robinson等[53]進(jìn)行了第一個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)防 PSD 的隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中 58 名接受長達(dá)1年的依他普侖治療的患者，PSD 發(fā)生率為 8.5%。59名接受安慰劑的患者PSD發(fā)生率為 22.4%?？刂颇挲g、性別、卒中的嚴(yán)重程度和損傷的嚴(yán)重程度，安慰劑患者發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)是接受藥物治療患者發(fā)生抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)的4倍以上(OR=4.5； 95% CI =2.4～8.2，P<0.01)。在另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究中，提供卒中專科服務(wù)和初級保健醫(yī)生之間持續(xù)合作的綜合護(hù)理模式可以有效降低中風(fēng)幸存者 PSD 發(fā)生率，使其低于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組中的患者[2]。運(yùn)動計(jì)劃試驗(yàn) (33%) 也被報(bào)告可以成功干預(yù)并預(yù)防 PSD。

單純的PSD治療措施在臨床治療中效果不佳，臨床應(yīng)考慮多重干預(yù)措施。通過對患者進(jìn)行中風(fēng)病理學(xué)方面的教育，促使其可以更快地康復(fù)，并可以在醫(yī)院或家中進(jìn)行康復(fù)治療，從而更好地應(yīng)對疾病。結(jié)合現(xiàn)有的藥物和非藥物治療PSD的預(yù)防證據(jù)來看，PSD患者需要綜合、個(gè)性化的治療策略。在綜合預(yù)防策略中，PSD 患者承認(rèn)他們的情況并知道如何在醫(yī)療專家和親屬的支持下處理和克服疾病，患者的恢復(fù)效果較佳[54]。

早在 1970 年代，PSD 就被認(rèn)為是對卒中相關(guān)的一種心理反應(yīng)，可能是無法避免的并發(fā)癥。從那時(shí)起，在確定 PSD 的診斷和患病率、危險(xiǎn)因素、對身體恢復(fù)、認(rèn)知恢復(fù)和死亡率的影響以及治療和預(yù)防方面取得了重大進(jìn)展。隨著研究的推進(jìn)，我們逐漸認(rèn)識到了PSD會從多個(gè)方面影響卒中患者的生存率，導(dǎo)致較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

未來的研究應(yīng)該進(jìn)一步明確PSD與較高死亡風(fēng)險(xiǎn)的原因，分析患者具體情況，通過已知條件預(yù)測患者發(fā)生PSD的風(fēng)險(xiǎn)。其次了解PSD的機(jī)制，因?yàn)橥ㄟ^對機(jī)制的了解可以幫助臨床大夫更好的干預(yù)患者病情。在當(dāng)前階段，對待PSD患者應(yīng)積極預(yù)防，并積極的救治，而且采用綜合性康復(fù)治療措施，而非單一化治療，藥物對患者的不良反應(yīng)可能較大，非藥物治療可能是更好的選擇。