李金帆 陳亞杰 徐進(jìn)

現(xiàn)如今社會(huì)生活水平逐步提升，人們?cè)谑澄锏臄z取與生活的習(xí)慣上發(fā)生了巨大的改變。這些變化使得我國(guó)糖尿病的患病率呈逐步上升的趨勢(shì)，其中罹患2型糖尿病的患者占到總糖尿病人數(shù)的90%[1]，而在糖尿病患者中超重比例為41%、肥胖比例為24.3%、腹型肥胖[腰圍≥90 cm(男)或≥85 cm(女)]患者高達(dá)45.4%[2]。大量研究證據(jù)表明，進(jìn)行肥胖管理對(duì)2型糖尿病的治療是有益的[3-9]。在肥胖型2型糖尿病患者中，進(jìn)行適度和持續(xù)的體重管理已被證實(shí)可以改善血糖狀況并減少對(duì)降糖藥物的需求[3-6]。奧利司他作為一種非作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥胖癥治療藥，在近年來(lái)逐漸被應(yīng)用于改善或治療肥胖型2型糖尿病中。本文就奧利司他此應(yīng)用特點(diǎn)進(jìn)行歸納和總結(jié)，探討近年來(lái)各學(xué)者對(duì)其療效特點(diǎn)做出的研究成果，并展望奧利司他參與治療肥胖型2型糖尿病的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。

1 肥胖型2型糖尿病的臨床治療背景

在過(guò)去的40年間，根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，我國(guó)成人糖尿病的患病率從1980年的0.67%急速上升至2013年的10.4%，并且肥胖人群罹患糖尿病的發(fā)生率較之前升高了近2倍[10]。隨之而升高的糖尿病慢性并發(fā)癥患病率更是給患者家庭與社會(huì)帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)，如糖尿病腎病(DKD)在我國(guó)不僅有高達(dá)20%～40%的患病率，并且現(xiàn)已成為慢性腎臟病(CKD)和終末期腎病的主要原因[10]。在2017年版中國(guó)2型糖尿病防治指南(以下簡(jiǎn)稱“指南”)中明確指出肥胖是2型糖尿病的常見(jiàn)伴發(fā)癥，且與2型糖尿病發(fā)病以及發(fā)生心血管病變的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。針對(duì)肥胖型2型糖尿病的診療，指南中以控制飲食、運(yùn)動(dòng)以及使用不增加體重的降糖藥物(除磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類和胰島素外的降糖藥物如二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑等)治療為主，對(duì)于此類內(nèi)科治療效果不理想的患者可進(jìn)行外科減重手術(shù)治療。但在臨床應(yīng)用過(guò)程中常出現(xiàn)患者對(duì)于內(nèi)科治療依從性差以及藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較高等問(wèn)題如應(yīng)用利拉魯肽(GLP-1受體激動(dòng)劑)常見(jiàn)的胃腸道反應(yīng)可高達(dá)40%[11]、應(yīng)用任何劑量的達(dá)格列凈(SGLT-2抑制劑)均會(huì)增加生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率等[12]，而外科手術(shù)治療難以適用于所有肥胖型2型糖尿病患者并且存在術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[13]。故而尋求一種更為安全有效的針對(duì)肥胖型2型糖尿病的治療藥物變得尤為重要。

2 奧利司他的臨床背景及作用機(jī)制

在這種情況下，奧利司他逐漸走進(jìn)人們的視野。該藥在1998年率先于新西蘭上市，1999年在FDA的批準(zhǔn)下上市于美國(guó)市場(chǎng)，2001年通過(guò)了SFDA的批準(zhǔn)，開(kāi)始在我國(guó)上市[14,15]。奧利司他是一種半合成脂抑素衍生物，它可以長(zhǎng)時(shí)間、強(qiáng)力的以特異性的方式使位于胃、小腸腔內(nèi)的脂肪酶活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵，從而使酶活性消失，阻止三酰甘油水解，降低甘油單酯及游離脂肪酸的攝入[15-19]，其中可抑制腸道吸收約30%的三酰甘油攝入量，這是致使體重減輕和血漿游離脂肪酸大量減少的重要機(jī)制[20]。隨機(jī)的安慰劑對(duì)照研究一致發(fā)現(xiàn)奧利司他對(duì)總膽固醇，尤其是低密度脂蛋白有有益作用。

肥胖型2型糖尿病患者多數(shù)存在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，相關(guān)Meta分析顯示，內(nèi)臟脂肪含量是與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)相關(guān)性最強(qiáng)的一項(xiàng)肥胖相關(guān)指標(biāo)[21]。有學(xué)者針對(duì)奧利司他對(duì)內(nèi)臟脂肪的作用做出研究，研究結(jié)果顯示，在給予131名受試者奧利司他60 mg口服24周后，他們的內(nèi)臟脂肪含量較基線下降了15.7%[22]。在Min等[23]的前瞻性研究中，使用了奧利司他的肥胖型多囊卵巢患者組3個(gè)月后內(nèi)臟脂肪含量下降了18.359%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的0.381%。這進(jìn)一步說(shuō)明奧利司他不僅僅能單純發(fā)揮減重的作用，更能從管理內(nèi)臟脂肪組織的含量方面間接地改善身體內(nèi)部的代謝異常[24]。奧利司他的這種機(jī)制使得肥胖型2型糖尿病患者在服用時(shí)既能收獲滿意的減重效果，同時(shí)又能改善自身胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)從而達(dá)到控制血糖的目的。

3 研究成果

3.1 單純使用奧利司他治療肥胖型2型糖尿病的研究 在陸新[25]的研究中，將平均年齡(41.2±12.5)歲、平均病程(0.7±0.4)年的肥胖型2型糖尿病患者共33例列為觀察組，將平均年齡(40.9±11.8)歲、平均病程(0.6±0.5)年的肥胖型2型糖尿病患者共31例列為對(duì)照組，在均給予低熱量飲食指導(dǎo)和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)的情況下，額外在三餐進(jìn)餐時(shí)給予觀察組患者奧利司他120 mg口服，對(duì)照組無(wú)任何藥物。持續(xù)跟蹤12周后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)觀察組患者的體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FPG)、體脂量(PBF)、餐后2 h血糖 (2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗(HOMA-IR)、三酰甘油(TG)水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。此研究最突出的特點(diǎn)是患者只是服用了降脂藥物奧利司他，而未服用降糖類藥物，從而進(jìn)一步佐證了奧利司他針對(duì)肥胖型2型糖尿病有很好的降糖與降脂的療效。相較于國(guó)內(nèi)研究，由于奧利司他在國(guó)外應(yīng)用較早，故而國(guó)外學(xué)者在前期已經(jīng)完成了大量的研究。Heymsfield等[26]證實(shí)服用奧利司他在減輕體重的同時(shí)可顯著改善糖耐量受損狀態(tài)并延緩2型糖尿病發(fā)展的進(jìn)程。在對(duì)7項(xiàng)關(guān)于肥胖型2型糖尿病患者(n=1363)使用奧利司他的研究的匯總分析顯示，接受奧利司他治療12～57周后，隨訪受試者平均減重率為2%，HbA1c平均下降0.5%[27]。更有國(guó)外研究顯示，糖耐量異常患者(IGT)服用奧利司他相較于服用安慰劑可以降低61%的2年內(nèi)的糖尿病累積發(fā)病率[28]。

3.2 奧利司他聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型2型糖尿病的研究 在曹媛等[29]在2019年發(fā)表的研究中，將平均年齡(59.17±4.13)歲、平均病程(2.81±0.75)月的肥胖型2型糖尿病患者共54例列為研究組，將平均年齡(59.32±4.23)歲、平均病程(2.85±0.83)月的肥胖型2型糖尿病患者共54例列為對(duì)照組，在對(duì)所有患者都進(jìn)行常規(guī)降血糖治療(包括低熱量飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、健康宣教等)下，給予對(duì)照組850 mg二甲雙胍片口服(1次/d)，研究組在此基礎(chǔ)上在三餐進(jìn)餐后額外給予奧利司他120 mg口服。在連續(xù)治療6個(gè)月后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)2組患者的FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平均降低，而HDL-C升高，且研究組改善幅度均大于對(duì)照組(P<0.05)。此研究表明二甲雙胍聯(lián)合奧利司他不但降糖效果更佳，而且有較為顯著的降脂作用。朱于堅(jiān)[1]研究顯示，在接受3個(gè)月奧利司他與二甲雙胍聯(lián)合治療后BMI為(27.8±3.9)kg/m2，結(jié)果優(yōu)于接受二甲雙胍單藥治療后的BMI(31.1±3.7)kg/m2(P<0.05)。涂傳發(fā)等[30]的研究結(jié)果表明，二甲雙胍聯(lián)合奧利司他用藥時(shí)較二甲雙胍單藥治療降低體質(zhì)量效果更顯著，但該研究納入的研究對(duì)象相較單純肥胖患者存在更為明顯的胰島素抵抗抵抗?fàn)顟B(tài)，因此此結(jié)論存在一定的局限。

二甲雙胍降糖的主要機(jī)制是其作用于肝臟、肌肉、脂肪等外周組織與腸道，分別抑制肝臟糖異生、減少肌糖原的合成、增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用及抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖[31-36]。與單一用藥相比，二者聯(lián)合更能發(fā)揮改善胰島素抵抗、增加脂肪氧化分解的共同機(jī)制，這可能是二者聯(lián)合治療效果更為顯著的機(jī)制[31]。

3.3 奧利司他聯(lián)合瑞舒伐他汀治療肥胖型2型糖尿病的研究 肥胖型2型糖尿病患者常有血脂異常，這是引起糖尿病血管病變的重要危險(xiǎn)因素[10]。指南中將降低低密度脂蛋白(LDL-C)作為調(diào)脂的首要目標(biāo)，將他汀類作為首選的調(diào)脂藥物。其控制血脂的最主要機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HMG-CoA還原酶的活性[37]。但他汀類中應(yīng)用較為廣泛的瑞舒伐他汀在臨床應(yīng)用中存在單藥無(wú)法滿足患者降脂要求，還需結(jié)合貝特類藥物聯(lián)合治療的現(xiàn)象，但兩者聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[38]。在吳有貴等[39]的研究中，給予對(duì)照組每日晚餐后口服瑞舒伐他汀10 mg，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用奧利司他60 mg每日三餐后口服，連續(xù)治療2個(gè)月后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)2組患者的FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平均降低而HDL-C升高，且研究組改善幅度均大于對(duì)照組(P<0.05)。吳寶等[40]的研究顯示奧利司他聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)單純性肥胖伴高血脂癥患者有較為顯著的降低體重、體重指數(shù)以及腰圍的作用，且降低TG的程度尤為明顯。更為重要的是此研究關(guān)注了患者接受治療后不良反應(yīng)發(fā)生的情況，該情況表明雖然聯(lián)合應(yīng)用奧利司他后會(huì)增加消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率(主要為輕微的腹脹、腹瀉，一般不需特殊處理，癥狀可自行緩解或消失)，但并未增加肝腎功能損傷、肌痛風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 奧利司他聯(lián)合SGLT-2抑制劑治療肥胖型2型糖尿病的研究 SGLT-2抑制劑可以阻斷腎臟近端小管對(duì)葡萄糖的再吸收，而因此機(jī)制增加的尿糖排泄量不僅可以達(dá)到控制血糖的目外，在臨床中還與體重減輕有關(guān)[41-44]。在Vickers等[44]的研究中，29天內(nèi)單獨(dú)應(yīng)用恩格列凈可減輕1.4%的體重，結(jié)果雖然在統(tǒng)計(jì)學(xué)上意義不明顯，但它依舊表明了恩格列凈的減重趨勢(shì)，在同樣的周期內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用奧利司他后，這種趨勢(shì)上升到了6.7%。并且在糖耐量、血糖、胰島素及胰島素抵抗方面二者聯(lián)合應(yīng)用均能起到明顯的改善效果。

恩格列凈能顯著提高奧利司他對(duì)體重的影響，且二者聯(lián)用降低血糖和改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的效果明顯，更有意義的是可能會(huì)延緩或是阻止肥胖進(jìn)展為糖尿病[44]。根據(jù)目前的研究表明，在雙重用藥治療2型糖尿病或是潛在的肥胖癥中，SGLT-2抑制劑具有許多潛在的優(yōu)勢(shì)，因此，SGLT-2抑制劑聯(lián)合奧利司他在針對(duì)肥胖型2型糖尿病的治療中可能具有更為直接的控制血糖與血脂的優(yōu)勢(shì)。

3.5 奧利司他與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的相關(guān)研究 GLP-1是腸道內(nèi)對(duì)食物攝取做出反應(yīng)而產(chǎn)生的能刺激胰島素分泌的激素，在2型糖尿病或糖耐量受損的患者中，餐后GLP-1釋放量普遍低于正常受試者[45,46]。原因：(1)奧利司他減重作用后致使機(jī)體內(nèi)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)得到改善；(2)奧利司他降低脂肪的吸收，增加了腸道內(nèi)脂肪的含量，這可能導(dǎo)致GLP-1分泌增加從而增強(qiáng)進(jìn)餐時(shí)胰島素的分泌。這兩點(diǎn)是奧利司他降低服用者餐后血糖水平的重要機(jī)制并且可以增加飽腹感而阻止過(guò)量的食物攝入。

Damci等[47]的研究證實(shí)了這點(diǎn)，與安慰劑相比，奧利司他可顯著提高餐后GLP-1和C肽水平并且降低餐后血糖和三酰甘油水平(在肥胖型2型糖尿病患者的治療中，一次性服用奧利司他即可增加餐后血漿GLP-1水平)。Damci對(duì)于奧利司他增加GLP-1的分泌做出了解釋：由于奧利司他的系統(tǒng)吸收極低以及其生物活性量到達(dá)遠(yuǎn)端小腸的可能性很小，因此推測(cè)奧利司他增加GLP-1的分泌是因其作用下不被吸收的三酰甘油傳遞到L細(xì)胞所在的腸道區(qū)域(回腸末端)造成的，而三酰甘油正是GLP-1的促分泌因子。相較于單純使用GLP-1激動(dòng)劑，奧利司他出現(xiàn)的胃腸道不良反應(yīng)如厭食、嘔吐癥狀明顯減輕，當(dāng)然這與奧利司他并不能大量增加GLP-1的分泌有關(guān)。

4 奧利司他的不良反應(yīng)

4.1 肝損害 服用奧利司他所導(dǎo)致的肝功能損害臨床較為罕見(jiàn)，F(xiàn)DA于2010年5月警告其存在可能引起嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。2012年歐洲藥品管理局(EMA) 中的人用藥品委員會(huì)(CHMP)對(duì)奧利司他與可能造成的重度肝損害問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估后得出結(jié)論：服用含有奧利司他成分的藥品所獲得的效益要大于隨之而帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。即便如此，患者還應(yīng)在醫(yī)師的指導(dǎo)下購(gòu)買(mǎi)、使用奧利司他,當(dāng)出現(xiàn)肝功能障礙癥狀和體征時(shí),應(yīng)主動(dòng)就醫(yī)診治,并立即停用奧利司他和其他可加重肝臟負(fù)擔(dān)的藥品,并檢測(cè)肝功能[48]。

4.2 腎損害 服用奧利司他所導(dǎo)致的腎功能損害臨床較為罕見(jiàn)，可能的機(jī)制是與未被吸收的脂肪在腸道內(nèi)與鈣結(jié)合從而競(jìng)爭(zhēng)性地抑制草酸鈣的形成，體內(nèi)過(guò)量的游離草酸被吸收并沉積在腎實(shí)質(zhì)有關(guān)[49]。

4.3 胰腺炎 外國(guó)學(xué)者近年來(lái)曾多次報(bào)告服用奧利司他后導(dǎo)致胰腺炎的病例[50]，其中以聯(lián)合應(yīng)用西格列汀后發(fā)生率最為顯著。葛蘭素史克公司(GSK)于2010年修改奧利司他的產(chǎn)品信息，在藥物的不良反應(yīng)中新增了胰腺炎[48]。

4.4 胃腸道反應(yīng) 為奧利司他較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，患者主要表現(xiàn)為腹痛、頻繁排氣、大便次數(shù)變多、油性或脂肪性糞便、大便失禁等癥狀。這種副作用與奧利司他導(dǎo)致的機(jī)體脂肪吸收不良相關(guān)，多表現(xiàn)在服藥后3 個(gè)月之內(nèi)的時(shí)間里，發(fā)生率隨攝入食物中脂肪含量的增加而增加[51]。如果患者能耐受可不必停藥[15]，有研究稱通過(guò)添加車(chē)前草的纖維可減少此類不良反應(yīng)的發(fā)生率[52]。

4.5 脂溶性維生素缺乏 由于奧利司他減少了脂肪的吸收，所以也會(huì)相應(yīng)減少脂溶性維生素的吸收。建議使用奧利司他的人服用含有脂溶性維生素的復(fù)合維生素補(bǔ)充劑來(lái)減少此類不良反應(yīng)。

4.6 致癌風(fēng)險(xiǎn) 結(jié)腸癌是被普遍認(rèn)為服用奧利司他所可能導(dǎo)致的癌種，致癌原因?yàn)榉脢W利司他可明顯增加異常隱窩灶(AGF)的發(fā)生率，而異常隱窩灶被認(rèn)作是結(jié)腸癌早期階段的表現(xiàn)[17]。

作為一種非作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥胖癥治療藥，大量臨床研究已經(jīng)檢查了奧利司他治療肥胖癥的療效和安全性。同樣的，在改善血糖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)等方面奧利司他仍然有較為可觀的療效。在最近的臨床研究與應(yīng)用中，奧利司他(尤其是聯(lián)合應(yīng)用其他類型降糖藥)針對(duì)肥胖型2型糖尿病的治療優(yōu)勢(shì)逐漸被重視，這使得奧利司他從僅僅是單一類型的減肥藥逐漸轉(zhuǎn)變成多類型多功能的內(nèi)分泌類藥物。在肥胖癥與2型糖尿病患病率持續(xù)升高已逐漸成為社會(huì)負(fù)擔(dān)的當(dāng)下，奧利司他給予了臨床工作者一種新的安全可靠的選擇。與此同時(shí)臨床工作者也應(yīng)充分認(rèn)識(shí)奧利司他的適應(yīng)癥與不良反應(yīng)，合理適當(dāng)?shù)嘏湮槠渌幬锉憧墒斋@不錯(cuò)的療效?？偟膩?lái)說(shuō)，在肥胖型2型糖尿病的治療過(guò)程中，奧利司他完全可以配合其他類型降糖、降脂藥物聯(lián)合使用，值得推廣。