韓東園 徐博懷 余璐潔 裘奇陽 何勇

變應性鼻炎（AR）是指特應性個體暴露于變應原后主要由IgE 介導的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病，其典型臨床表現為鼻塞、鼻癢、陣發(fā)性噴嚏和大量水樣鼻溢等鼻部癥狀，可伴發(fā)眼癢、流淚、結膜充血等眼部癥狀。全世界約有5 億人受AR 困擾，惱人的鼻炎癥狀不僅可明顯影響患者的生活質量，致使成人及兒童的工作學習效率降低，還會導致患者心情煩躁，甚至引起焦慮、抑郁等神經精神癥狀。雖然目前臨床上可用于治療AR 的藥物選擇眾多，但其治療現狀仍然不容樂觀，相當一部分患者易反復發(fā)作，甚至無法有效控制癥狀，因此尋找新的治療方案勢在必行。

一、AR 的非特異性免疫治療

衛(wèi)生假說認為由于全球工業(yè)化和城市化進程加快，人類生活方式及衛(wèi)生觀念的改變，嬰幼兒接觸微生物（感染或暴露）的機會減少，進而導致機體內樹突狀細胞和自然殺傷細胞受到的刺激減少，輔助性T 細胞（Th 細胞）1 細胞因子產生減少，宿主免疫成熟過程中向促過敏的Th2 免疫反應傾斜，最終導致變應性疾病的患病率升高。但是隨著近年來研究的深入，經典的Th1/Th2 細胞因子失衡學說不足以完全解釋AR 的發(fā)病機制，Th17 細胞和調節(jié)性T 細胞（Tr 細胞）失衡也與AR 的發(fā)生發(fā)展密切相關。

基于AR 發(fā)病的免疫學機制，近年來AR 的免疫治療研究取得了一定的進展，主要包括特異性和非特異性免疫療法兩方面。特異性免疫療法是AR 的一線治療方法，但是由于療程長、應用范圍局限、不良反應發(fā)生率高的缺點，該方法的臨床應用受到一定限制。非特異性免疫治療是近年來的研究熱點。雖然當前AR 的常規(guī)治療方案尚未考慮到這一方面，但是已有多項臨床研究證實其安全性與有效性。非特異性免疫治療通過不同藥物糾正Th1/Th2/Th17/Tr 細胞因子失衡，以達到控制過敏性癥狀的目的，主要包括2 型炎癥靶向生物制劑、微生物及其產物（益生菌、細菌溶解產物）、免疫佐劑和維生素D 等，其中生物制劑和微生物及其產物在治療AR 上的應用近年來備受矚目。本文主要綜述這兩者在治療AR 方面的最新進展，以期為AR 治療提供新的方向和思路。

二、2 型炎癥靶向生物制劑

2 型炎癥反應是指主要由Th2 細胞、Ⅱ型固有淋巴樣細胞及其分泌的細胞因子所產生的免疫炎癥反應［1］。Th2 細胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13 和IL-31 等，其中IL-4 是最重要的炎癥因子之一，可誘導Th2 細胞的分化與成熟，刺激B 淋巴細胞分泌IgE，增強肥大細胞和嗜堿性粒細胞的敏感性，同時促進活性物質如組胺和白三烯的釋放。IL-5 主要由Ⅱ型固有淋巴細胞產生，可誘導嗜酸性粒細胞的成熟和募集，而IgE 是2 型炎癥的終末效應分子［2］。近年來，隨著研究者們對2 型炎癥理解的不斷加深，其可能涉及的疾病范圍被逐漸拓寬，AR也被視為是一種具有2 型炎癥潛在特性的過敏性疾病［3］。諸多研究表明，2 型炎癥靶向生物制劑可通過抑制Th2 型細胞因子及其效應分子來阻止AR的發(fā)生發(fā)展。

1.抗IgE 抗體（奧馬珠單抗，Omalizumab ）

Omalizumab 是一種重組的人源化單克隆抗體，可通過不同途徑抑制IgE 介導的過敏性疾?。孩偻ㄟ^結合游離的IgE，阻斷IgE 與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面高親和力受體（FcεRI）結合，從而抑制肥大細胞與嗜堿性粒細胞脫顆粒，防止下游炎性反應發(fā)生；②下調效應細胞表面FcεRI 的表達，致使效應細胞的反應性下降，與過敏原接觸后釋放的炎癥因子減少；③阻斷IgE 依賴的抗原呈遞過程，抑制由Th2 介導的炎癥級聯反應。

已有多項研究證實Omalizumab 不僅可以明顯降低AR 患兒及成人AR 患者每日癥狀評分，減少藥物用量，提高生活質量，更重要的是能夠降低不良反應發(fā)生風險［4］。由IgE 介導的變應性哮喘合并嚴重AR 患者，在基礎藥物治療效果不佳時，臨床上推薦使用Omalizumab 治療。Zhang 等［5］評估了給予Omalizumab 治療季節(jié)性AR 患者的療效，包括該治療具有成本效益的劑量和適當的治療時間點，結果顯示，在花粉季節(jié)開始前2 周單次注射300 mg 的Omalizumab 能更好、更全面地控制癥狀，改善生活質量并減少藥物使用。Kuehr 等（2002 年）的研究表明，相較于無關變應原特異性免疫治療（SIT）組和單一花粉SIT 組，SIT 聯合Omalizumab治療組在改善患者的鼻部、眼部癥狀，減少癥狀發(fā)作天數和藥物使用的人數及天數方面都展現出明顯的優(yōu)勢。Omalizumab 與變應原免疫治療聯合使用可以明顯改善集群和快速免疫治療的安全性與耐受性，降低變應原免疫治療相關不良反應的嚴重程度，縮短達到維持劑量的時間［6］。但Omalizumab 使用的最佳劑量、頻次以及能否使脫敏治療獲得更多的遠期收益，仍需要更大規(guī)模的隨機、雙盲對照臨床研究驗證。Bozek 等［7］的研究首次觀察了Omalizumab 治療局部AR 的療效，他們發(fā)現接受舌下免疫治療（SLIT）與Omalizumab聯合治療的患者鼻炎癥狀總評分、用藥總分和綜合總評分明顯低于僅接受SLIT 或Omalihumab 治療的患者，但是該研究的樣本容量較小，觀察時間較短，且未對免疫治療相應的生物標志物進行監(jiān)測，尚需更深入的研究探索。

2.抗IL-4/IL-13 抗體（度普利尤單抗，Dupilumab ）

Dupilumab 是 一 種 全 人 源IL-4Rα 單 克 隆 抗體，可結合IL-4Rα 雙重阻斷IL-4 和IL-13 信號轉導，以達到廣泛抑制2 型炎癥的目的。Dupilumab已在多種具有潛在2 型炎癥特征的疾病中顯示出療效，但尚無臨床試驗驗證Dupilumab 對單純AR患者的有效性。研究表明，Dupilumab 能明顯改善哮喘合并AR 患者的AR 相關鼻癥狀，尤其能降低22 項鼻腔鼻竇轉歸試驗總分，降低患者惡化率，提高FEV1和生活質量評分［8］。Nettis 等［9］的研究顯示，Dupilumab 具有改善中重度特應性皮炎合并AR 患者的鼻部癥狀和提高相關生活質量的潛在益處。Corren 等［10］的研究發(fā)現，與單一皮下免疫治療（SCIT）組相比，盡管SCIT +Dupilumab 組總鼻癥狀評分和鼻激發(fā)試驗反應性沒有明顯改善，但是患者劑量耐受性提高，達到SCIT 維持劑量的患者比例較高，并且這些患者中需要使用腎上腺素搶救者較少。更進一步的免疫學檢查發(fā)現，相比于SCIT 組，Dupilumab 聯合SCIT 治療可顯著降低特異性IgE（sIgE）水平，并提高了對數sIgG4/sIgE 和sIgG/sIgE 比值，這可能是SCIT 劑量耐受性提高的潛在機制。但是這項研究時間較短，需要更進一步的長期療效研究驗證。最近的一項研究顯示，相較于單一SLIT 組，SLIT+Dupilumab 組能更顯著改善患者哮喘及鼻炎相關癥狀，提高肺功能，同時減輕嗜酸性炎癥反應與氣道重塑［11］。

3.抗IL-5 抗體

IL-5/IL-5R 靶向生物制劑對AR 的療效尚無令人信服的研究報道。雖然AR 通常因過度簡化的方式被視為是純粹的IgE 介導的疾病，但有研究證明AR 的發(fā)病機制與嗜酸性粒細胞密切相關。IL-5 既是嗜酸性粒細胞刺激、存活和成熟的關鍵細胞因子，又是重要的Th2 細胞因子，我們有理由相信IL-5/IL-5R 靶向療法是一種很有希望的AR 治療方法［12］。

三、益生菌

WHO 將益生菌定義為“當給予足夠量時賦予宿主健康益處的活微生物”。研究表明，益生菌在新生兒期對免疫系統(tǒng)的發(fā)育和調節(jié)至關重要，新生兒腸道菌群失調可以改變免疫系統(tǒng)的發(fā)育方向，導致其未來患過敏性疾病的可能性增加。母體在妊娠期攝入益生菌可以使新生兒將來患變應性疾病的風險降低。對于成年人而言，過敏性疾病的發(fā)展可導致腸道微生物群生態(tài)失衡，表現為多樣性的減少以及某些關鍵微生物群豐度改變［13］。使用益生菌治療后腸道微生物群的生物多樣性增加，這與臨床癥狀的改善程度和外周血嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞數量降低呈正相關［14］。

益生菌治療AR 的作用機制包括以下幾點：①促使機體Th1/Th2 平衡向Th1 方向滑動，降低促過敏的Th2 型免疫應答；②激活Tr 細胞，負向調控免疫應答，參與建立免疫耐受；③通過占位性保護效應、營養(yǎng)代謝產生有機酸和拮抗作用增強腸道黏膜屏障功能；④刺激腸道分泌特異性IgA（sIgA）抗體，加速清除病原體和潛在過敏原。

治療AR 相關的益生菌研究大多集中在雙歧桿菌。Miraglia 等（2017 年）發(fā)現接受雙歧桿菌混合物治療的季節(jié)性AR 患兒過敏性癥狀和生活質量均顯著改善。益生菌NVP-1703（長雙歧桿菌和植物乳桿菌混合物）可通過誘導IL-10 表達、促進Tr細胞分化來抑制Th2 細胞因子的表達，進而降低常年性AR 患者的總鼻癥狀評分和鼻炎對照評估試驗評分，尤其在減輕鼻漏、鼻塞、流淚和睡眠障礙方面的療效特別顯著。除了雙歧桿菌以外，其他革蘭陽性益生菌組合的研究也有所報道。Ahmed等［15］發(fā)現副干酪乳桿菌LP-33 治療5 歲以下患兒常年性過敏性鼻炎的療效顯著，且與西替利嗪的治療效果相近。瑞士乳桿菌SBT2171（LH2171）可以通過抑制嗜酸性粒細胞緩解日本成年人的輕、中度常年性AR 癥狀，其Th2 細胞因子和IgE 水平無明顯變化［16］。最近的一項研究表明，服用益生菌配方“NC-季節(jié)性-Biotic”10～12 周可有效減輕成年患者的花粉癥癥狀，改善鼻結膜炎生活質量評分，降低Th1/Th2 值，同時患者胃腸道耐受性良好［17］。

益生菌聯合標準AR 治療是否會帶來額外的臨床益處是近年來臨床醫(yī)師的研究熱點。Jalali等（2019 年）發(fā)現在布地奈德中添加益生菌可顯著改善持續(xù)性AR 患者的生活質量。Xu 等（2016年）的研究顯示，單用SCIT 雖然可降低AR 患者鼻腔癥狀評分和藥物治療得分，但癥狀在治療停止一個月后復發(fā)，并且無法改變血清sIgE、Th2細胞因子和皮膚點刺試驗指數。SCIL 聯合益生菌可顯著提高療效，在改善總鼻癥狀評分、藥物評分的同時，血清sIgE、Th2 細胞因子和皮膚點刺試驗指數降低明顯。即使停止治療后，整個觀察期內療效保持不變。Jerzynska 等（2016 年）發(fā)現所有接受SLIT 治療的小組癥狀、藥物評分都有所下降，但與SLIT 組相比，SLIT+益生菌組CD4+CD25+Foxp3+誘導明顯增加；與SLIT+維生素D 組相比，SLIT+益生菌組Toll 樣受體陽性細胞組的百分比降低更顯著，CD4+CD25+Foxp3+誘導增多。

四、細菌溶解產物

細菌溶解產物由滅活的致病性呼吸道細菌提取物組成，提取物中的非特異性、高度保守的分子結構——病原相關分子模式可被固有免疫細胞的模式識別受體識別，進而上調黏附因子的表達，增強巨噬細胞和自然殺傷細胞的活性，促使T 淋巴細胞轉化，增強T 淋巴細胞的抗病毒作用，調節(jié)Th1/Th2 平衡向Th1 偏移，并增加分泌型IgA、IgG 和 IgM 的分泌。根據提取方式的不同，細菌溶解產物可分為多價化學性細菌裂解物（PCBL）和多價機械性細菌裂解物（PMBL）。

OM-85 是目前研究中最常用的PCBL，其成分來自5 個菌屬（莫拉菌屬、嗜血桿菌屬、克雷伯菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬）的21 種細菌，可通過免疫調節(jié)作用協助宿主抵御病毒和細菌感染，減少AR 患者呼吸道感染及急性加重的發(fā)作次數。已有研究顯示，OM-85 能夠抑制多種促炎因子的釋放，在上調Th1 反應的同時下調 Th2 反應，最終抑制 IgE 合成。經OM-85 治療后AR 患者用藥評分、鼻腔總癥狀評分和個體鼻癥狀評分均顯著下降，洗鼻液中IL-4 和IL-13 水平明顯降低，而IFN-γ 水平升高，IL-4/IFN-γ 比例大幅度降低。這說明OM-85 可以通過糾正鼻黏膜Th1/Th2 細胞因子平衡來緩解持續(xù)性AR 患者的鼻部癥狀。值得注意的是，OM-85 誘導的有利變化在治療結束后至少可持續(xù)4～8 周。

相較于PCBL，PMBL 治療變應性疾病的研究更為廣泛。Janeczek 等（2021 年）的一項隨機對照試驗表明，PMBL 能顯著改善兒童季節(jié)性AR 的鼻部和眼部癥狀，減少鼻液涂片中嗜酸性粒細胞數量，但鼻灌洗液中sIgE 水平未下降。Li 等（2021年）的薈萃分析顯示，相較于對照組，PMBL 治療組患者的過敏性癥狀顯著改善，Ig（IgA 和IgG）、T 淋巴細胞亞型（CD3+、CD4+，CD4+/CD8+，Th1）和細胞因子（IFN-γ、IL-2 和IL-12）的水平增加。令人遺憾的是，Ro?berg 等（2020 年）的研究顯示，出生后7 個月內給予有特應性疾病風險的嬰兒PMBL 不能預防學齡期AR 的發(fā)生。

五、總結與展望

非特異性免疫療法為更加安全、經濟、高效地治療AR 提供了可能，但是Omalizumab 高昂的價格使得其應用被限制在中重度病例中，多數患者無法從中獲益，抗IL-4/IL-13 抗體和抗IL-5 抗體治療AR 相關的臨床研究數量較少，安全性與有效性證據不足，有待于更大樣本量的臨床試驗提供循證醫(yī)學支持。雖然近年來研究者們對益生菌和細菌溶解產物的作用機制了解逐漸加深，但是對這些制劑的具體成分與療效的相關性所知甚少。未來需要更大規(guī)模的臨床試驗比較不同成分、劑量的益生菌和細菌溶解產物的臨床療效，以確定最佳的臨床選擇。相信在未來，AR 這一難治性疾病會得到更加高效和安全的治療。