黎娜 郭燕新 吳建軍 李瓊 曹堃 李麗萍

近幾年,恙蟲(chóng)病已成為我國(guó)南部常見(jiàn)的傳染病之一,此病除了引起發(fā)熱、肌痛、皮疹、焦痂外,可累及多個(gè)器官和系統(tǒng),其中以肝臟損傷為主,且多為輕中度損害［1-3］?；陧οx(chóng)病可引發(fā)肝功能損害,除抗病原體治療之外,輔以保肝治療具有重要意義。四環(huán)素類藥物如多西環(huán)素是治療恙蟲(chóng)病的一線藥物之一,被常規(guī)使用,而其發(fā)揮有效藥理作用時(shí)亦有可能會(huì)帶來(lái)肝損害的副作用。因此,為加深對(duì)恙蟲(chóng)病合并肝損害的認(rèn)識(shí)并提高對(duì)其的治療效果,本研究旨在比較不同種類保肝藥物在多西環(huán)素治療恙蟲(chóng)病合并肝損害中的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018 年1 月～2020 年12 月本院收治的55 例采用多西環(huán)素治療的恙蟲(chóng)病合并肝損害患者作為研究對(duì)象,其中男22 例,女33 例；年齡26～90 歲。本研究經(jīng)湛江中心人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),免除簽署知情同意書(shū)。將患者依據(jù)保肝藥物使用情況分為單一組(19 例)、二聯(lián)組(29 例)、三聯(lián)組(7 例)。單一組男6 例,女13 例；年齡41～81 歲。二聯(lián)組男11 例,女18 例；年齡26～90 歲。三聯(lián)組男5 例,女2 例；年齡33～71 歲。三組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2診斷與納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《傳染病學(xué)》［1］中恙蟲(chóng)病診斷：a.發(fā)病前3 周內(nèi)到過(guò)恙蟲(chóng)病流行區(qū)或者有野外活動(dòng)史；b.突發(fā)高熱；c.焦痂或特異性潰瘍；d.外斐反應(yīng)Weil-Felix reaction(變形桿菌OXk 凝集實(shí)驗(yàn))凝集效價(jià)≥1∶160。4 項(xiàng)中具備3 項(xiàng)及以上可確診。②使用多西環(huán)素抗病原體治療；③血清ALT 或AST 超出正常上限2 倍；④有胃納差、腹脹、嘔吐等消化道不良癥狀；⑤彩超或者電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)有肝臟損害的影像學(xué)表現(xiàn)。必須具備①、②和③兩項(xiàng),可伴有④或⑤項(xiàng)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床資料不完善；②脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損傷、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝腫瘤、肝硬化、EB 病毒感染、血吸蟲(chóng)肝病等。

1.4方法 本院在用保肝藥物分為3 類：解毒類(葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽),抗炎類(異甘草酸鎂、甘草酸單銨半胱氨酸、復(fù)方甘草酸苷),保護(hù)肝細(xì)胞膜類(多烯磷脂酰膽堿)。單一組僅使用1 類保肝藥物治療,二聯(lián)組使用2 類保肝藥物治療,三聯(lián)組使用3 類保肝藥物治療。

1.5觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較三組住院時(shí)間、保肝藥物治療前后肝功能指標(biāo)(ALT、AST)、臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈：患者體溫恢復(fù)正常,臨床癥狀消失,肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：患者體溫恢復(fù)正常,臨床癥狀大部分消失,肝功能指標(biāo)趨于正常；有效：患者體溫有下降趨勢(shì),臨床癥狀部分消失,肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)；無(wú)效：患者體溫降低甚至升高,臨床癥狀無(wú)顯著改善或加重,肝功能指標(biāo)沒(méi)有下降甚至上升?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用GraphPad Prism 5.0 對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組住院時(shí)間比較 單一組住院時(shí)間為(9.74±3.72)d,二聯(lián)組住院時(shí)間為(9.90±3.23)d,三聯(lián)組住院時(shí)間為(13.575.38)d。單一組、二聯(lián)組住院時(shí)間短于三聯(lián)組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；單一組、二聯(lián)組住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2三組保肝藥物治療前后肝功能指標(biāo)比較 55 例患者出院時(shí)肝功能復(fù)常率為18.18%(10/55)。三組治療前ALT 和AST 水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),保肝藥物應(yīng)用種類隨著治療前ALT和AST上升而增多。單一組、二聯(lián)組治療后ALT、AST 水平均低于本組治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；三聯(lián)組治療后AST水平低于本組治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；三聯(lián)組治療后ALT 水平與本組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,三組患者ALT 和AST 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組保肝藥物治療前后肝功能指標(biāo)比較(,U/L)

表1 三組保肝藥物治療前后肝功能指標(biāo)比較(,U/L)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.3三組臨床療效比較 單一組總有效率為89.47%,二聯(lián)組為89.66%,三聯(lián)組為100.00%,三組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組患者臨床療效比較(n,%)

3 討論

19 世紀(jì)在廣州市發(fā)現(xiàn)首例恙蟲(chóng)病后,該病陸續(xù)在其他省份出現(xiàn)。恙蟲(chóng)病是由恙蟲(chóng)病立克次體感染而導(dǎo)致的急性蟲(chóng)媒傳染病,可通過(guò)恙螨幼蟲(chóng)叮咬傳播［4］。我國(guó)恙蟲(chóng)病發(fā)病率逐年增加,農(nóng)村地區(qū)高發(fā),學(xué)齡前兒童和中老年患者居多［5-7］。恙蟲(chóng)病具有發(fā)熱、皮疹、焦痂、潰瘍等臨床表現(xiàn),可伴局部淋巴結(jié)腫大,病情加重時(shí)可并發(fā)器官衰竭甚至可致死亡,以并發(fā)癥肝損害最為常見(jiàn),其次為肺損傷［8-10］。我國(guó)恙蟲(chóng)病病例從發(fā)病到確診的間隔時(shí)間大大縮短,但恙蟲(chóng)病早期誤診率仍居高不下,并發(fā)癥對(duì)病情的掩蓋是造成誤診的原因之一［10-12］。目前,尚無(wú)預(yù)防或控制恙蟲(chóng)病立克次體的疫苗,恙蟲(chóng)病的及時(shí)診斷和全面治療可降低出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn),提高患者成功救治率。

恙蟲(chóng)病立克次體可感染人體單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,引起單核吞噬細(xì)胞增生、全身小血管炎、血管周圍炎等病理變化,并經(jīng)血液和淋巴結(jié)在全身傳播。恙蟲(chóng)病立克次體在患者體內(nèi)進(jìn)一步生長(zhǎng)、繁殖,死亡后釋放出毒素,從而導(dǎo)致患者肝細(xì)胞、肝臟小血管和周圍組織出現(xiàn)炎性反應(yīng)、肝細(xì)胞膜破壞和微循環(huán)障礙,進(jìn)而出現(xiàn)肝損害。肝臟受累的臨床表現(xiàn)有消化道癥狀(如惡心嘔吐、腹脹、食欲減退等)、肝功能異常及肝臟形態(tài)病變(如肝細(xì)胞水腫、變性或壞死)。有研究［13,14］顯示,恙蟲(chóng)病合并肝損害主要以血清ALT、AST 升高為主。因此,在臨床治療恙蟲(chóng)病中,應(yīng)用抗生素進(jìn)行抗感染治療的同時(shí),應(yīng)對(duì)ALT 和AST進(jìn)行監(jiān)測(cè),必要時(shí)行保肝治療。

抗感染治療是恙蟲(chóng)病立克次體治療的首要方案。恙蟲(chóng)病立克次體專性寄生于細(xì)胞內(nèi),臨床上多使用脂溶性高并且可以通過(guò)細(xì)胞膜的抗生素進(jìn)行治療,如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和喹諾酮類等。多項(xiàng)研究［15-20］表明,多西環(huán)素單藥治療恙蟲(chóng)病的效果突出,可加快發(fā)熱和其他臨床癥狀的消退、病程明顯縮短、病死率大幅度下降。然而,對(duì)于恙蟲(chóng)病立克次體是否對(duì)多西環(huán)素耐藥仍存在爭(zhēng)議［21,22］。多西環(huán)素亦有引發(fā)肝損害的可能,在使用多西環(huán)素抗恙蟲(chóng)病立克次體治療的同時(shí)亦需警惕其引發(fā)肝損害的可能。

據(jù)文獻(xiàn)［23-25］報(bào)道用于恙蟲(chóng)病伴肝損害的保肝治療藥物有異甘草酸鎂、甘草酸二銨、還原性谷胱甘肽、多稀磷脂酰膽堿。然而,鮮有研究對(duì)多西環(huán)素治療恙蟲(chóng)病合并肝損害中不同種類保肝藥物(解毒、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜)的聯(lián)合使用及其臨床療效進(jìn)行觀察和比較。

目前,本院在用保肝藥物分為三類：解毒類(葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽),抗炎類(異甘草酸鎂、甘草酸單銨半胱氨酸、復(fù)方甘草酸苷),保護(hù)肝細(xì)胞膜類(多烯磷脂酰膽堿)。臨床收治恙蟲(chóng)病合并肝損害的患者后常依據(jù)肝功能損害程度進(jìn)行保肝藥物的選用和聯(lián)用。本研究表明,同時(shí)使用多種保肝藥物的患者治療前的肝功能指標(biāo)ALT、AST 均處于較高水平。然而,聯(lián)用多種保肝藥物是否能為患者帶來(lái)更多益處,本研究通過(guò)觀察保肝藥物聯(lián)合治療前后的臨床癥狀并統(tǒng)計(jì)分析患者肝功能指標(biāo)ALT、AST 的變化,發(fā)現(xiàn)在多西環(huán)素治療恙蟲(chóng)病合并肝損害中,使用1～2 類不同作用機(jī)制的保肝藥物即可顯著降低ALT 和AST,且多種不同保肝機(jī)制的藥物聯(lián)用并不提升臨床療效。本組研究中,肝功能復(fù)常率僅為18.18%,大部分患者出院時(shí)ALT和AST 的水平并未降至正常水平。肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常的時(shí)間大約在2～3 周［26-28］。張郴華［29］的研究顯示合并肝損害的 43 例恙蟲(chóng)病患者血清ALT 在7 周左右才恢復(fù)正常。因此,從臨床療效、減少不良反和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮,不建議臨床醫(yī)生同時(shí)使用3 種及以上保肝藥物治療恙蟲(chóng)病合并肝損害。本次研究?jī)H基于不同作用機(jī)制的多種保肝藥物聯(lián)用,而未比較同類保肝藥物或者各保肝藥物之間的療效有無(wú)差異以及作用機(jī)制不同的護(hù)肝藥物如何優(yōu)選,這一系列臨床問(wèn)題的解決將給恙蟲(chóng)病合并肝損害的患者帶來(lái)福音。

本研究納入的樣本量較少,同時(shí)受到回顧性研究的限制,未能對(duì)各組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察比較,因此往后希望有學(xué)者能夠擴(kuò)大樣本量,繼續(xù)深入開(kāi)展相關(guān)的前瞻性研究,為臨床合理治療恙蟲(chóng)病合并肝損害提供科學(xué)依據(jù)。