吳志豪 王 思 彭?xiàng)钔?解俊敏 賈辛未

河北大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北保定 071000

經(jīng)皮冠脈介入術(shù)是冠心病的主要治療方法。從1977 年德國(guó)醫(yī)生Grüenzig 等[1]在瑞士做了世界上第一例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）開(kāi)始，發(fā)展到現(xiàn)在的藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES），盡管術(shù)后并發(fā)癥較金屬裸支架明顯減少，但晚期支架內(nèi)血栓形成[2]、術(shù)后長(zhǎng)期雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）[3]、支架過(guò)敏等并發(fā)癥仍不容小覷。然而DES在小血管病變（small vessel disease，SVD）、支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）、分叉病變[4-5]等病變中的應(yīng)用受到了限制。

DCB“介入無(wú)植入”的治療方式，與DES 不同，DCB 表面無(wú)任何聚合物基質(zhì)及金屬網(wǎng)格，能夠避免金屬網(wǎng)格誘發(fā)血管壁慢性炎癥反應(yīng)，減少管壁動(dòng)脈粥樣硬化形成；其次，無(wú)金屬異物殘留，降低了因長(zhǎng)期緩慢炎癥刺激引發(fā)血管內(nèi)膜過(guò)度增生，降低了ISR 發(fā)生率，同時(shí)為患者保留了后續(xù)治療機(jī)會(huì)；最后，DCB 非緩釋藥物釋放技術(shù)可加速靶病變愈合和內(nèi)皮化，降低了晚期血栓風(fēng)險(xiǎn)并縮短DAPT 時(shí)間[6-7]。目前，DCB 在治療ISR、SVD 領(lǐng)域已經(jīng)成為首選治療方案[8-10]。本文就DCB 在原位大血管病變（large vessel disease，LVD）、分叉病變等臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 藥物球囊的作用特點(diǎn)及機(jī)制

DCB 是用攜帶有抗增殖藥物的半順應(yīng)性球囊。目前全球已經(jīng)上市的DCB 大多以紫杉醇為基礎(chǔ)的藥物涂層，紫杉醇脂溶性良好，抗增殖作用穩(wěn)定，球囊載藥劑量多為3 μg/mm2，單次擴(kuò)張僅需30 s，DCB 表層的抗增殖藥物即可快速、均一且足量地滲透入局部血管壁，親脂性的抗增殖藥物可在血管壁發(fā)揮長(zhǎng)期抑制血管內(nèi)膜增生及炎癥反應(yīng)的作用[11]。

2 DCB 在冠狀動(dòng)脈病變中的應(yīng)用

2.1 原位LVD

對(duì)SVD 的治療目前已經(jīng)證實(shí)，DCB 的應(yīng)用相比于DES 具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，然而DCB 對(duì)原位LVD的臨床效果尚不明確。Her 等[12]回顧性分析了使用DCB治療De-dovo 病變患者227 例，以2.5 mm 為界，非小血管疾?。╪onsmall vessel disease，NSVD）組（＞2.5 mm，n=100）和SVD 組（≤2.5 mm，n=127）。結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)術(shù)后6 個(gè)月的晚期管腔丟失（late lumen loss，LLL）[NSVD（0.03±0.22）mm vs.SVD（0.06±0.25）mm，P=0.384]相似。次要終點(diǎn)中位隨訪3.4 年兩組靶血管失敗率（target vessel failure，TVF）（NSVD 7.0%vs.SVD 7.9%，P=0.596），在多變量分析中，任意一組DCB 治療后夾層的出現(xiàn)均與LLL 或TVF 無(wú)關(guān)。研究結(jié)果表明，DCB 治療冠狀動(dòng)脈De-dovo 病變的有效性和安全性，就LLL 和TVF 而言，與血管直徑大小無(wú)關(guān)。

Yu 等[13]連續(xù)篩了288 例血管直徑為2.25～4.00 mm的患者，觀察DCB 與新一代DES 治療冠狀動(dòng)脈De-dovo病變比較的非劣療效；預(yù)擴(kuò)張病變后，將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的170 例患者隨機(jī)分為DCB 治療組（85 例）和DES治療組（85 例）。9 個(gè)月LLL 療效與新一代DES 治療達(dá)到非劣效終點(diǎn)[95%CI（-0.40～0.04），P=0.019]、術(shù)后12 個(gè)月DCB 組和DES 組的累積主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACEs）發(fā)生率（2.44%vs.6.33%，P=0.226）相似。結(jié)果表明，“DCB only”治療De-dovo 病變的策略在9 個(gè)月LLL 方面不劣于新一代DES，DCB 組術(shù)后即刻夾層（21 例）均為“可治療性?shī)A層”，9 個(gè)月隨訪造影時(shí)均已愈合。

綜上研究表明，對(duì)于LVD 病變，充分預(yù)處理前提下，單純應(yīng)用DCB 治療是安全有效的，且血栓形成風(fēng)險(xiǎn)也更低[14]。出于對(duì)夾層及血管彈性回縮的擔(dān)心，目前暫無(wú)專家共識(shí)及指南明確推薦，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。

2.2 分叉病變

分叉病變被認(rèn)為是支架治療失敗的高危因素[15]，一直以來(lái)都是冠脈介入治療中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，介入治療后易引起斑塊移位、分支血管開(kāi)口彈性回縮甚至閉塞等，具有更高的再狹窄及遠(yuǎn)期MACEs 發(fā)生率[16]。既往研究證實(shí)，主支DES+邊支DCB 策略是安全有效的[17-18]。然而分叉病變單純“DCB-only”治療的效果是否可行，目前尚不明確。

Kitani 等[19]研究回顧性分析了129 例冠狀動(dòng)脈內(nèi)定向旋切術(shù)（directional coronary atherectomy，DCA）聯(lián)合DCB 治療的分叉病變，104 個(gè)病灶病位于左主干分叉周圍。主支血管實(shí)施“DCB-only”治療策略，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)側(cè)支損害。隨訪12 個(gè)月，主要終點(diǎn)TVF 發(fā)生率為10.9%，2 例患者行靶血管重建（target revascularization，TVR）；次要終點(diǎn)再狹窄和靶病變血管重建（target lesions revascularization，TLR）發(fā)生率分別為2.3%、3.1%，1 例患者發(fā)生非靶血管相關(guān)性心肌梗死。研究結(jié)果表明，對(duì)斑塊進(jìn)行充分預(yù)處理的前提下，通過(guò)對(duì)主支血管斑塊行旋切術(shù)，減少因斑塊移位導(dǎo)致的邊支閉塞，確保DCB 的輸送性和藥物釋放的充分性，單純“DCBonly”治療策略是安全有效的，且對(duì)分支血管損傷最小，這可能是分叉病變最佳的非支架介入治療策略。

目前，我國(guó)專家共識(shí)[10]及最新的歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南[11]均推薦主支DES+邊支DCB 策略是治療分叉病變的優(yōu)選方案，然而對(duì)于主支DES 和邊支DCB 先后問(wèn)題，目前尚無(wú)定論?；谏鲜鲂颖狙芯拷Y(jié)果，“DCB-only”治療分叉病變的策略成為了可能，其術(shù)后再狹窄及再次血運(yùn)重建發(fā)生均較低，即使發(fā)生再次血運(yùn)重建，手術(shù)方式相對(duì)簡(jiǎn)單，同時(shí)還能縮短術(shù)后DAPT時(shí)間。但“DCB-only”治療策略能否實(shí)施不僅取決于分叉病變類型及預(yù)處理后的結(jié)果，還與主支及邊支血管本身病變的復(fù)雜性有關(guān)，真正符合上述理想型的“DCBonly”治療策略病例有限，在實(shí)際臨床限制了其應(yīng)用，仍有待多中心、大樣本、隨機(jī)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）

對(duì)于AMI 患者，支架植入術(shù)已被證明可降低重復(fù)血運(yùn)重建的發(fā)生率[20]。然而，支架植入后會(huì)增加血栓栓塞及ISR 的發(fā)生率，以及術(shù)后長(zhǎng)期的ISR[21-22]。因此，DCB 治療AMI策略可減少支架相關(guān)的并發(fā)癥，同時(shí)還可縮短DAPT 時(shí)間，DCB 治療策略可能是一種不錯(cuò)的選擇。

PAPPA 研究是第一個(gè)觀察單純DCB 策略在急診經(jīng)皮冠脈介入中安全性和有效性的前瞻性臨床試驗(yàn)[23]。研究納入100 例ST 段抬高型心肌梗死患者，使用半順應(yīng)性球囊充分預(yù)擴(kuò)張前對(duì)所有病變均進(jìn)行血栓抽吸，最終單純DCB 治療患者59 例，41 例患者植入支架。臨床隨訪1 年，有5 例患者發(fā)生MACEs，其中心源性死亡2 例，TVR 3 例。PAPPA 研究結(jié)果表明，通過(guò)減少靶血管壞死中心的血栓及充分預(yù)擴(kuò)張的前提下，單純DCB 策略對(duì)特定的STEMI 患者安全、有效。然而，它的主要局限性包括其為觀察性、單臂和單中心研究，同時(shí)缺乏長(zhǎng)期隨訪。

REVELATION 是研究評(píng)估比較DCB 與DES 在STEMI 初次經(jīng)皮冠脈介入中的療效和安全性[24]，研究共納入120 例患者，充分預(yù)擴(kuò)張后殘余狹窄＜50%的患者，隨機(jī)分為DCB 組和DES 組，比較兩組9 個(gè)月的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR），DCB組（n=35）的平均FFR 值為0.92±0.05，DES 組（n=38）為0.91±0.06（P=0.27），在STEMI 的情況下，就9 個(gè)月評(píng)估的FFR 而言，DCB 策略不劣于DES，這似乎是一種安全可行的策略。為進(jìn)一步評(píng)估DCB 治療策略長(zhǎng)期療效，對(duì)REVELATION 研究中的109 例患者（91%）進(jìn)行了為期2 年的臨床隨訪[25]。結(jié)果表明，DCB組的3 例患者（5.4%）和DES 組的1 例患者（1.9%）發(fā)生了MACEs[HR=2.86，95%CI（0.30～27.53）；P=0.34]。在9 個(gè)月和2 年之間，僅DCB 組1 例患者發(fā)生了TLR。綜上研究結(jié)果再次表明，對(duì)選定特定的STEMI 患者，充分預(yù)擴(kuò)張后，單純DCB 治療策略，不管是評(píng)估9 個(gè)月的FFR，還是2 年MACEs 的發(fā)生率比較，DCB 治療STEMI 策略是安全有效的，且不劣于DES 組。

綜上研究表明，對(duì)于STEMI，尤其是對(duì)不能長(zhǎng)期口服DAPT、腫瘤、支架金屬過(guò)敏等患者，血栓負(fù)荷或經(jīng)過(guò)血栓抽吸后通過(guò)造影或腔內(nèi)影像學(xué)證實(shí)負(fù)荷不高時(shí)，DCB 作為DES 的替代治療方式是可取的。鑒于DCB 無(wú)金屬網(wǎng)格及聚合物基質(zhì)殘留，可減少炎癥反應(yīng)，縮短內(nèi)皮愈合時(shí)間，減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，與DES比較，在治療急性心肌梗死方面具有一定的理論優(yōu)勢(shì)，建議后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展臨床隨機(jī)對(duì)照研究或多中心研究來(lái)加以證實(shí)。

2.4 慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）

CTO 病變?nèi)允墙槿胄呐K病學(xué)專家面臨的最大挑戰(zhàn)之一，盡管在過(guò)去幾年中手術(shù)成功率和長(zhǎng)期結(jié)果有所改善，但術(shù)后ISR 和血栓栓塞的高風(fēng)險(xiǎn)仍然是一個(gè)主要問(wèn)題。Koln 等[26]對(duì)34 例CTO 患者實(shí)施了“DCBonly”策略治療，血管再通滿意率為79.4%（n=27），平均隨訪（8.62±9.33）個(gè)月，CCS 心絞痛分級(jí)明顯改善（P ＜0.001），平均管腔增加（0.11±0.49）mm，MACEs發(fā)生率為17.6%，擴(kuò)張滿意的亞組MACEs 發(fā)生率為7.4%，均為TLR，無(wú)死亡及心肌梗死。研究結(jié)果表明，單純使用DCB 治療CTO 具有可行性及良好的安全性。目前，考慮到CTO 病變的復(fù)雜性，DES 治療仍是首選，但術(shù)后成功率低、并發(fā)癥發(fā)生率高[27]。而DCB在治療CTO 方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，如無(wú)需通過(guò)多聚物即可將高濃度的紫杉醇藥物快速均勻地輸送至血管內(nèi)皮，且治療后不殘留金屬支架，可減少靶病變血管延遲愈合及新生冠狀動(dòng)脈狹窄的發(fā)生，避免了支架延遲覆蓋的現(xiàn)象。因此，可以預(yù)見(jiàn)在應(yīng)用切割球囊、旋磨技術(shù)和準(zhǔn)分子技術(shù)等充分預(yù)擴(kuò)張后，采用DCB 治療CTO 有望成為一種更佳的選擇，但仍需要大量的臨床試驗(yàn)來(lái)證明其安全性和有效性。

2.5 鈣化病變

鈣化病變由于器械通過(guò)困難和術(shù)后即刻支架膨脹不良增加了早期風(fēng)險(xiǎn)，ISR 風(fēng)險(xiǎn)仍然高于其他病變，大大影響了術(shù)后效果。研究顯示[28]，冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù)（rotational atherectomy，RA）聯(lián)合切割球囊（cutting balloon，CB）預(yù)處理鈣化病變可以增加即刻管腔獲得，降低遠(yuǎn)期ISR 發(fā)生率。Iwasaki 等[29]的研究共納入165 例非小血管鈣化病變患者，排除普通球囊成形術(shù)8 例，最終RA+DES 組88 例，RA+DCB 組69 例。主要終點(diǎn)是出院后1 年的MACEs（心臟性死亡、非心源性死亡、靶血管相關(guān)心肌梗死、TLR 和大出血）。RA+DES 組和RA+DCB 組1 年的MACEs 發(fā)生率分別為8%和11%（P=0.30），心臟性死亡、非心源性死亡、靶血管相關(guān)性心肌梗死、TLR 和大出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。結(jié)果表明，DCB 和DES 的效果相當(dāng)。對(duì)于非小血管鈣化病變，通過(guò)使用RA 預(yù)處理減少鈣化斑塊后，一方面有助于獲得術(shù)后即刻管腔，利于DCB通過(guò)，減少DCB 損傷和動(dòng)脈夾層的發(fā)生，增加DCB 與血管壁接觸面積，提高DCB 的治療效果；另一方面，DCB 組術(shù)后可縮短DAPT 時(shí)間，血栓栓塞和血管再狹窄發(fā)生率可明顯減低，無(wú)疑DCB 有望成為治療鈣化病變的一種潛在的新策略。

3 小結(jié)

DCB 作為一種新型冠脈介入治療方式，其手術(shù)操作相對(duì)簡(jiǎn)單、術(shù)后DAPT 短（僅1～3 個(gè)月）、出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)，在ISR 和SVD（尤其＜2.25 mm）方面，國(guó)內(nèi)專家共識(shí)及國(guó)外指南均推薦作為DES 的替代療法。但是，DCB 也不是萬(wàn)能的，DCB 有其自身的短板，如現(xiàn)階段尚無(wú)法克服的管壁彈性回縮、重度冠狀動(dòng)脈夾層、急性血管閉塞及預(yù)處理效果不滿意等問(wèn)題，使得DCB 在LVD、CTO、鈣化病變等病變的臨床應(yīng)用受到一定的限制。雖然目前認(rèn)為可通過(guò)充分預(yù)處理的操作來(lái)降低DCB 短板的限制從而取得更佳的治療效果，但仍不是最佳方案。劉俊呈等[30]學(xué)者也提出需要進(jìn)一步改進(jìn)優(yōu)化DCB 的設(shè)計(jì)以減輕彈性回縮或更新涂層藥物等，從根本上補(bǔ)齊短板，但這也將是DCB 策略的一項(xiàng)高難度挑戰(zhàn)。目前針對(duì)DCB 的研究大多數(shù)是小樣本的臨床研究，仍缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)對(duì)DCB 治療提供強(qiáng)力證據(jù)。但可以預(yù)見(jiàn)的是，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，預(yù)處理結(jié)果會(huì)更加滿意，更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，DCB 終將在冠心病介入治療領(lǐng)域中占有重要的一席之地。