弓麗華 蘇 靖

(1 攀枝花市中心醫(yī)院中醫(yī)科，四川省攀枝花市 617000；2 成都市新都區(qū)婦幼保健院中醫(yī)科，四川省成都市 610017)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂性疾病,可影響育齡期婦女的生育能力。育齡期婦女的PCOS發(fā)生率為15%～20%[1]，PCOS的臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、無(wú)排卵、不孕、高雄激素血癥等，PCOS所致不孕癥在無(wú)排卵性不孕癥中約占70%。目前臨床上普遍采取促排卵聯(lián)合激素藥物的方案治療PCOS，但單用西醫(yī)治療效果有限[2]。目前普遍認(rèn)為PCOS患者存在排卵障礙。研究表明，PCOS患者的卵泡募集功能亢進(jìn)，竇前卵泡密度增高，且存在較多竇卵泡聚集而導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常[3]。Franks等[4]發(fā)現(xiàn)，無(wú)排卵PCOS患者的雌孕激素水平缺乏周期性變化，這干擾了下丘腦-垂體-卵巢軸功能，使黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平升高并導(dǎo)致顆粒細(xì)胞過(guò)早黃素化，引起卵泡發(fā)育停滯。近年來(lái)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PCOS患者普遍伴有糖代謝、脂代謝異常。例如，Carmina等[5]發(fā)現(xiàn)，在PCOS患者中胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的發(fā)生率為68%～76%；還有研究表明，PCOS患者血脂代謝異常的嚴(yán)重程度與其糖耐量受損的程度呈正相關(guān)[6]。C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9(C1q and tumor necrosis factor-related protein 9，CTRP9)是一種由脂肪組織合成和分泌的脂肪因子。有研究提示，PCOS患者血清CTRP9水平較低，提高CTRP9水平能夠延緩PCOS病情的發(fā)展，這提示CTRP9可能可以調(diào)控PCOS的進(jìn)展，檢測(cè)CTRP水平或許可以評(píng)估PCOS的病情[7]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCOS辨病當(dāng)屬“不孕癥”“閉經(jīng)”等，辨證分型包括脾虛痰濕證、腎虛肝郁證、腎虛血瘀證和痰瘀互結(jié)證四大類(lèi)[8]。我科根據(jù)痰瘀互結(jié)型PCOS所致不孕癥患者的臨床特點(diǎn)，擬定了以益腎逐瘀法為主的自擬方，用于該證患者療效可觀。本研究采用益腎逐瘀法治療痰瘀互結(jié)型PCOS所致不孕癥患者，觀察其治療效果，以及對(duì)患者糖脂代謝、血清CTRP9水平的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年6月至2020年6月期間我院收治的94例痰瘀互結(jié)型PCOS所致排卵障礙性不孕癥患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和中藥組。對(duì)照組47例，年齡22～42(31.73±5.71)歲，PCOS病程1～6(4.12±0.89)年。中藥組47例，年齡21～42(30.73±6.57)歲，PCOS病程1～6(4.59±0.45)年。兩組患者的年齡、病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬對(duì)本研究知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) PCOS的診斷參照2003年歐洲人類(lèi)生殖協(xié)會(huì)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)在鹿特丹會(huì)議上制定的標(biāo)準(zhǔn)[9]：(1)患者出現(xiàn)排卵障礙，包括稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；(2)患者有高雄激素血癥(痤瘡、多毛等)表現(xiàn)；(3)子宮附件超聲提示卵巢體積>10 mL，且每側(cè)卵泡(直徑2～9 mm)數(shù)量至少12個(gè)。滿足上述3項(xiàng)中的2項(xiàng)即可確診PCOS。不孕癥是指1年以上未采取避孕措施，正常性生活但仍未孕。痰瘀互結(jié)證不孕癥的診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[10]：主證包括不孕，月經(jīng)錯(cuò)后伴量少或閉經(jīng)，形體肥胖、多毛、痤瘡，黑棘皮；次證包括帶下量多、質(zhì)清，胸脅刺痛，痰多嘔逆，周身乏力，納呆嗜睡，經(jīng)行腹痛拒按，塊下痛減；舌質(zhì)黯紅或邊有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈弦細(xì)澀。主證與次證均滿足2項(xiàng)或以上，并符合舌脈象即可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為痰瘀互結(jié)型PCOS所致排卵障礙性不孕癥；(2)入組前3個(gè)月內(nèi)未參與其他研究；(3)輸卵管正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在臨床和內(nèi)分泌征象與PCOS相似的疾病，如腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等；(2)過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)治療藥物過(guò)敏；(3)近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)影響內(nèi)分泌類(lèi)藥物；(4)合并心、肝、腎功能異常及精神疾??；(5)閉經(jīng)及其他原因所致的不孕癥，后者包括生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變、男性不育等。

1.4 治療方法 (1)對(duì)照組：采用來(lái)曲唑+尿促性素+人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)方案進(jìn)行治療，即于月經(jīng)第5天開(kāi)始口服來(lái)曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：2021101001),2.5 mg/d，1次/d，連續(xù)服用5 d后停藥，第6天開(kāi)始每日肌內(nèi)注射注射用尿促性素(麗珠醫(yī)藥集體股份有限公司，批號(hào)：A312141004)75 IU/次，1次/d，當(dāng)卵泡直徑≥18 mm時(shí)停藥，并肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素(馬鞍山豐原制藥有限公司，批號(hào)：20112856)10 000 IU，注射后指導(dǎo)當(dāng)晚、隔天同房。兩周后檢查是否妊娠。(2)中藥組：在上述治療的基礎(chǔ)上，于月經(jīng)第5天開(kāi)始服用自擬方(菟絲子12 g、仙靈脾12 g、生地10 g、紫石英10 g、山藥5 g、茯苓6 g、法半夏5 g、醋鱉甲5 g、皂角刺5 g、川牛膝5 g、當(dāng)歸5 g、丹參5 g、川芎5 g、澤蘭5 g、甘草5 g，水煎)，2次/d，連續(xù)服藥至下次月經(jīng)來(lái)潮，連服6個(gè)月。3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，兩組均治療2個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo) (1)分別于治療前和治療6個(gè)月后測(cè)量患者的身高和體重，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)。(2)分別于治療前和治療6個(gè)月后采集患者晨起空腹外周靜脈血3 mL,3 000 r/min離心20 min(離心溫度22 ℃～25 ℃)后取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀(Beckman Coulter公司，AU5800型)測(cè)定空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)水平，通過(guò)放射免疫法檢測(cè)空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)ins)水平，并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)，模型公式為HOMA-IR指數(shù)=FBG×Fins/22.5。(3)分別于治療前和治療6個(gè)月后采集患者空腹外周靜脈血3 mL,3 000 r/min離心20 min(離心溫度22 ℃～25 ℃)后取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定總膽固醇、三酰甘油、HDL、LDL水平。(4)分別于患者開(kāi)始接受治療時(shí)及治療結(jié)束后的第1個(gè)月經(jīng)周期的3～4 d，采集其晨起空腹外周靜脈血3 mL,3 000 r/min離心20 min(離心溫度22 ℃～25 ℃)后取血清，采用ELISA檢測(cè)促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、LH、雌二醇水平，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所有限公司(批號(hào)：20190720、20190810、20190420)。(5)本研究中，如果遇到患者在治療過(guò)程中發(fā)生妊娠則停藥，檢測(cè)相關(guān)的觀察指標(biāo)，并記為排卵；對(duì)于未妊娠患者，于治療6個(gè)月后的第1個(gè)月內(nèi)測(cè)量患者的排卵情況，即結(jié)合患者基礎(chǔ)體溫與子宮超聲影像判斷卵泡發(fā)育情況，成熟卵泡判定標(biāo)準(zhǔn)為卵泡直徑>2 cm，且形圓、壁薄、飽滿，位于卵巢邊緣。記錄治療開(kāi)始后1年內(nèi)妊娠率：結(jié)合患者基礎(chǔ)體溫與子宮超聲影像判斷卵泡發(fā)育情況，排卵后2周未來(lái)月經(jīng)者行HCG檢測(cè)，陽(yáng)性者行超聲監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)卵黃囊征象則確定臨床妊娠。(6)分別于治療前和治療6個(gè)月后采集患者晨起空腹外周靜脈血3 mL,3 000 r/min離心20 min后取血清，采用ELISA檢測(cè)CTRP9水平，人CTRP9試劑盒購(gòu)自江蘇晶美生物技術(shù)有限公司(20201015)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組體質(zhì)指數(shù)的比較 治療前，兩組的體質(zhì)指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的體質(zhì)指數(shù)均低于治療前，且中藥組的體質(zhì)指數(shù)低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組體質(zhì)指數(shù)的比較(x±s，kg/m2)

2.2 治療前后兩組糖代謝指標(biāo)的比較 治療前，兩組的FBG水平、Fins水平、HOMA-IR指數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組的FBG水平、Fins水平、HOMA-IR指數(shù)均低于治療前，且中藥組上述指標(biāo)低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組糖代謝指標(biāo)的比較(x±s)

2.3 治療前后兩組脂代謝指標(biāo)的比較 治療前，兩組的總膽固醇、三酰甘油、HDL、LDL水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組的總膽固醇、三酰甘油、LDL水平均低于治療前，兩組的HDL水平均高于治療前(均P<0.05)；中藥組的三酰甘油、LDL水平均低于對(duì)照組，HDL水平高于對(duì)照組(均P<0.05)，但兩組的總膽固醇水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組脂代謝指標(biāo)的比較(x±s，mmol/L)

組別nHDL治療前治療后t值P值LDL治療前治療后t值P值對(duì)照組471.45±0.351.75±0.493.2820.0012.85±0.482.27±0.605.098<0.001中藥組471.43±0.412.11±0.487.367<0.0012.84±0.571.96±0.478.214<0.001 t值0.2343.5670.0232.839P值0.815<0.0010.9810.006

2.4 治療前后兩組生殖內(nèi)分泌指標(biāo)的比較 治療前，中藥組和對(duì)照組的FSH、雌二醇、LH水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,中藥組和對(duì)照組的FSH和雌二醇水平均高于治療前，LH水平均低于治療前(均P<0.05)；中藥組的FSH水平高于對(duì)照組，LH水平低于對(duì)照組(均P<0.05),兩組的雌二醇水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組生殖內(nèi)分泌指標(biāo)的比較(x±s)

2.5 兩組妊娠率和排卵率的比較 中藥組的總?cè)焉锫蕿?3.0%(39/47),高于對(duì)照組的63.8%(30/47)(χ2=4.423，P=0.036)；中藥組的總排卵率為91.5%(44/47)，高于對(duì)照組的76.6%(36/47)(χ2=3.912，P=0.049)。

2.6 治療前后兩組血清CTRP9水平的比較 治療前，中藥組和對(duì)照組的血清CTRP9水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組的血清CTRP9水平高于治療前，且中藥組高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 治療前后兩組患者血清CTRP9水平的比較(x±s，ng/mL)

3 討 論

PCOS是不孕癥的重要病因之一，PCOS患者常合并糖代謝、脂代謝及內(nèi)分泌功能的紊亂。目前PCOS的治療仍以調(diào)整月經(jīng)周期、改善胰島素抵抗、控制高雄激素水平及對(duì)有生育要求的患者行促排卵等對(duì)癥治療為主，此外還可進(jìn)行手術(shù)治療，但應(yīng)用較少。西醫(yī)藥物治療時(shí)間長(zhǎng)，副作用較為明顯。而有臨床研究表明，經(jīng)中醫(yī)治療后，月經(jīng)失調(diào)者可恢復(fù)正常月經(jīng)周期，且不孕者也可正常妊娠及分娩[11]。近年來(lái)，有關(guān)中醫(yī)治療PCOS的臨床研究日益增多。張媛等[12]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用五積散聯(lián)合克羅米芬治療痰濕型PCOS所致不孕癥，能有效提高患者的排卵率和妊娠率,降低流產(chǎn)率,改善患者的臨床癥狀，并提出其作用機(jī)制可能與調(diào)控炎癥因子水平有關(guān)。丁玲玲[13]以疏肝解郁逐瘀湯加減治療肝郁氣滯型PCOS所致不孕癥，獲得明顯療效，并指出其作用機(jī)制之一可能是調(diào)節(jié)患者體內(nèi)游離脂肪酸、C反應(yīng)蛋白和β-內(nèi)啡肽水平。

痰瘀互結(jié)型PCOS的主要病因?yàn)樘叼?，痰瘀可致氣血運(yùn)行不暢，從而導(dǎo)致經(jīng)血不下，胎孕難成。本研究采用益腎逐瘀自擬方治療PCOS所致不孕癥，所用中藥具有健脾益腎的功效，兼有活血化瘀、化濕祛痰、清熱等療效。本研究結(jié)果顯示，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用益腎逐瘀自擬方進(jìn)行干預(yù)，能明顯提高患者的妊娠率和排卵率，這對(duì)解決PCOS患者的不孕問(wèn)題意義重大。本研究還顯示，中藥組在降低血糖、血脂、改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)方面的效果優(yōu)于對(duì)照組，彰顯了中醫(yī)優(yōu)勢(shì)。此外，PCOS患者的卵巢增大、包膜增厚，中晚期則出現(xiàn)卵巢變硬、間質(zhì)纖維化等，這些表現(xiàn)與中醫(yī)的瘀血等表現(xiàn)有相似之處，故本研究采用的益腎逐瘀法，或許對(duì)促進(jìn)卵巢包膜變軟和變薄有一定功效，但具體作用效果仍需深入研究以驗(yàn)證。

CTRP是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種與脂聯(lián)素高度同源的蛋白家族,CTRP9可作為反映機(jī)體胰島素敏感性的指標(biāo)[14]。CTRP9也被認(rèn)為在多種糖脂代謝異常、內(nèi)分泌紊亂疾病中發(fā)揮重要作用[15]。王玉紅等[16]發(fā)現(xiàn)PCOS患者的血清CTRP9水平明顯低于健康女性，提示CTRP9水平降低可能與PCOS的發(fā)病有關(guān)。因而測(cè)定CTRP9水平或有助于PCOS的早期診斷及預(yù)后評(píng)估[17]。本研究結(jié)果提示，西藥聯(lián)合益腎逐瘀自擬方進(jìn)行治療能更好地提高患者血清CTRP9水平，且效果優(yōu)于單純西藥。這可能是因?yàn)橐婺I逐瘀自擬方有活血化瘀、化濕祛痰等功效，能夠糾正PCOS患者的內(nèi)分泌紊亂，調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝、脂代謝，進(jìn)而改善胰島素的分泌，使得CTRP9水平上升。

綜上所述，益腎逐瘀自擬方在補(bǔ)腎健脾的同時(shí)，又可化痰散結(jié)、活血祛瘀，與西藥聯(lián)合用于治療PCOS致不孕癥患者療效顯著，可改善患者的血糖、血脂水平，并可提高患者的妊娠率和排卵率，提高血清CTRP9水平，且效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療。該方豐富和拓寬了中醫(yī)藥在PCOS不孕癥方面的應(yīng)用，具有一定的臨床價(jià)值。