勞小平 羅世旺 張煒志 廖榮西 李雄新

(1 廣西北海市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西北海市 536000；2 廣西欽州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西欽州市 535000)

急性缺血性腦卒中為腦卒中的主要類型，具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，已成為我國致殘率、病死率最高的疾病[1]。靜脈注射阿替普酶是國內(nèi)外公認(rèn)的急性缺血性腦卒中的一線治療方案，可使多數(shù)急性缺血性腦卒中患者獲益，但有部分患者接受阿替普酶靜脈溶栓治療后仍預(yù)后較差，通常遺留神經(jīng)功能缺損，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，給患者及其家屬造成沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。因此，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者接受阿替普酶靜脈溶栓治療后的預(yù)后，對(duì)于制訂個(gè)性化的干預(yù)方案及改善患者預(yù)后有著重要的意義。既往預(yù)測(cè)預(yù)后的工具大多數(shù)是公式，計(jì)算復(fù)雜，臨床實(shí)用性較差。近幾年來國內(nèi)外陸續(xù)推出了幾種新的預(yù)測(cè)模型， 但許多學(xué)者對(duì)這些模型進(jìn)行驗(yàn)證后，產(chǎn)生了較大的爭(zhēng)議[2-4]。目前也尚未有指南推薦任何可用于臨床評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。可見，臨床上缺乏簡(jiǎn)單、快捷、精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的工具。列線圖可將Logistic回歸模型的結(jié)果圖形化、可視化，量化風(fēng)險(xiǎn)，簡(jiǎn)潔有效，易于臨床推廣應(yīng)用。故本研究分析了急性缺血性腦卒中經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建其列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，旨在為臨床上制定溶栓前后的決策提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月至2021年1月在北海市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和欽州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受阿替普酶靜脈溶栓治療的368例急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性缺血性腦卒中的診斷基于頭部CT或MRI及臨床表現(xiàn)，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合阿替普酶治療的適應(yīng)證，并接受阿替普酶靜脈溶栓治療；(3)相關(guān)臨床資料完整，包括入院資料和隨訪資料，如一般資料、既往病史、合并疾病、影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分、改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CT或MRI檢查結(jié)果顯示顱內(nèi)出血、多葉梗死、腫瘤、血管畸形等；(2)既往有重大頭顱外傷、顱內(nèi)手術(shù)病史；(3)入組前3個(gè)月內(nèi)規(guī)律接受抗凝治療并且凝血功能異常；(4)合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病、惡性腫瘤；(5)存在癲癇發(fā)作、精神性疾病發(fā)作。本研究獲得廣西北海市人民醫(yī)院、欽州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 通過電子病例系統(tǒng)收集患者的臨床資料，包括年齡、體重、性別、飲酒史(飲酒定義為無論啤酒、白酒、黃酒或葡萄酒等，連續(xù)或累積1年以上每周飲酒量男性>280 g、女性>140 g[6])、吸煙史(吸煙定義為連續(xù)或累積1年以上平均每天吸煙≥1支[7])、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、腦白質(zhì)疏松癥)、溶栓時(shí)間(發(fā)病至給予溶栓藥物的時(shí)間)、是否大面積腦梗死(梗死灶直徑>3 cm并累及兩個(gè)以上解剖部位的大血管主干供血區(qū))、溶栓前NIHSS評(píng)分[8]、阿替普酶使用劑量，以及入院時(shí)血常規(guī)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白)、凝血功能指標(biāo)(D-二聚體、纖維蛋白原)、生化指標(biāo)[總膽固醇、三酰甘油、LDL、脂蛋白(a)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸、血清肌酐、尿酸]等。

1.3 預(yù)后評(píng)估 阿替普酶溶栓治療劑量為0.9 mg/kg(最大總劑量不超過90 mg)，先于1 min內(nèi)靜脈推注總劑量的10%，剩余90%的劑量在隨后1 h內(nèi)靜脈泵入，于治療后3個(gè)月，采用mRS評(píng)價(jià)患者的預(yù)后：0分說明患者完全無癥狀；1分說明患者存在輕微癥狀，但無明顯殘障，仍可獨(dú)立完成日?；顒?dòng)及基本工作；2分說明患者有輕度殘障，無法獨(dú)立完成之前的基本工作，但可完成日?；顒?dòng)；3分說明患者有中度殘障，除走路外其他日?；顒?dòng)需他人協(xié)助；4分說明患者重度殘障，日?；顒?dòng)需要他人協(xié)助；5分說明患者嚴(yán)重殘障，癱臥在床，大小便失禁，需持續(xù)護(hù)理；6分為死亡。mRS評(píng)分≤2分為預(yù)后良好，mRS評(píng)分>2分為預(yù)后不良[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。采用R語言(R 4.0.3)建立急性缺血性腦卒中患者經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，同時(shí)繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線和校準(zhǔn)曲線分別評(píng)價(jià)該模型的區(qū)分能力和校準(zhǔn)能力，列線圖模型的內(nèi)部驗(yàn)證采用Bootstrap自采樣1 000次實(shí)現(xiàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同預(yù)后患者基線資料的比較 368例急性缺血性腦卒中患者經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后3個(gè)月，有104例患者的預(yù)后不良，占28.26%。不同預(yù)后患者的高血壓合并情況、糖尿病合并情況、溶栓時(shí)間、大面積腦梗死發(fā)生率、溶栓前NIHSS評(píng)分、入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP水平比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 不同預(yù)后患者的基線資料比較

2.2 多因素分析 將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，將急性缺血性腦卒中患者經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后情況作為因變量，納入多因素Logistic回歸模型中進(jìn)行分析，變量賦值情況見表2。多因素分析結(jié)果顯示，高血壓、大面積腦梗死、溶栓時(shí)間長(zhǎng)、溶栓前NIHSS評(píng)分升高、入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP水平升高均是急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 急性缺血性腦卒中患者經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證 將多因素回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(合并高血壓、大面積腦梗死、溶栓時(shí)間、溶栓前NIHSS評(píng)分、入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、入院時(shí)CRP水平)作為預(yù)測(cè)因素，構(gòu)建急性缺血性腦卒中患者經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，見圖1。ROC分析結(jié)果顯示，列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的ROC曲線下面積為0.907(95%CI：0.874，0.940)，靈敏度為0.865，特異度為0.837，見圖2。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示該列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的預(yù)測(cè)偏差不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.589，P=0.378)，同時(shí)校準(zhǔn)曲線顯示該列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證前后的平均絕對(duì)誤差為0.014(見圖3)，提示該列線圖模型具有良好的校準(zhǔn)度和預(yù)測(cè)一致性。

圖1 急性缺血性腦卒中患者經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

圖2 ROC曲線

圖3 校準(zhǔn)曲線

3 討 論

急性缺血性腦卒中患者經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的影響因素多而復(fù)雜。筆者在綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)告結(jié)果的基礎(chǔ)上，結(jié)合多年臨床工作經(jīng)驗(yàn)，將常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)納入分析中，嘗試更加全面、客觀地篩選出急性缺血性腦卒中患者經(jīng)靜脈溶栓后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果提示合并高血壓、大面積腦梗死、溶栓時(shí)間長(zhǎng)、溶栓前NIHSS評(píng)分升高、入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP水平升高均是急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。分析原因如下：(1)高血壓可促進(jìn)大腦小血管基底膜變薄，血管壁發(fā)生透明樣病變及微動(dòng)脈瘤形成，容易引起溶栓治療后出血[10]。(2)大面積腦梗死患者顱內(nèi)缺血缺氧較嚴(yán)重，易形成腦水腫，進(jìn)一步影響梗死灶周圍組織的毛細(xì)血管，造成組織壞死，使血管壁內(nèi)皮受損，而阿替普酶靜脈溶栓治療后腦水腫消退，側(cè)支循環(huán)恢復(fù)，此時(shí)極易造成受損毛細(xì)血管破裂，梗死灶周圍出現(xiàn)點(diǎn)片狀出血，因此患者的預(yù)后差[6]。此外，大面積腦梗死意味著更大的血栓負(fù)擔(dān)，影響阿替普酶的靜脈溶栓效果，使得溶栓過程更長(zhǎng)、難度更大。(3)發(fā)病至行阿替普酶靜脈溶栓的時(shí)間越長(zhǎng)，患者顱內(nèi)組織缺血缺氧的時(shí)間越長(zhǎng)，腦梗死病灶中央壞死區(qū)域越大，大量氧自由基生成，溶栓治療后再灌注損傷越嚴(yán)重，故患者臨床預(yù)后越差[11]。(4)NIHSS評(píng)分作為評(píng)估腦卒中患者神經(jīng)功能缺損情況的重要指標(biāo)，溶栓前較高的NIHSS評(píng)分已被證實(shí)是急性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[12]。(5)近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腦缺血初期大量缺血組織壞死，氧自由基大量生成，外周血白細(xì)胞釋放大量的炎癥介質(zhì)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活免疫應(yīng)答系統(tǒng)，加劇腦組織損傷；而溶栓再灌注后，鈣離子過載及有興奮作用的氨基酸濃度升高，均會(huì)進(jìn)一步加重梗死灶的炎性損傷，進(jìn)而導(dǎo)致患者預(yù)后變差[13-15]。(6)CRP是急性缺血性腦卒中患者經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能也與炎癥損傷有關(guān)。CRP除了在腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1等刺激下由肝臟合成，也可由血管平滑肌細(xì)胞及粥樣斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞合成，而由血管平滑肌細(xì)胞及粥樣斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞合成的CRP在急性腦梗死炎癥損傷中也發(fā)揮著重要作用[16]。

近年來列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在預(yù)測(cè)多種疾病結(jié)局和治療預(yù)后等方面的效果令人滿意[17-18]。故本研究采用該方法建立預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，如果發(fā)現(xiàn)患者總分在180分以上(即預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)值接近0.9)時(shí)，可考慮采取更強(qiáng)有力的治療手段。驗(yàn)證結(jié)果顯示，該預(yù)測(cè)模型具有良好的區(qū)分能力、校準(zhǔn)度和預(yù)測(cè)一致性。與此同時(shí)，納入列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)指標(biāo)均來源于患者電子病例資料，易于獲得，使用模型時(shí)無須進(jìn)行復(fù)雜的計(jì)算轉(zhuǎn)換，簡(jiǎn)單易懂，自明性較強(qiáng)，有助于臨床醫(yī)生較準(zhǔn)確地評(píng)估患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)從而進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，或?yàn)獒t(yī)生制訂合理的診治療方案提供參考。

但本研究仍存在一定的不足之處：首先，本研究為單中心回顧性研究，可能存在樣本選擇偏倚；其次，關(guān)于列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證僅進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，缺少來自其他中心的外部驗(yàn)證結(jié)果，期待后續(xù)開展隨機(jī)對(duì)照多中心研究，提高該列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性及可行性。

綜上所述，合并高血壓、大面積腦梗死、溶栓時(shí)間長(zhǎng)、溶栓前NIHSS評(píng)分高、入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清CRP水平升高是急性缺血性腦卒中患者經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，基于這些危險(xiǎn)因素構(gòu)建的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有良好的區(qū)分度、校準(zhǔn)度及預(yù)測(cè)一致性，簡(jiǎn)單易懂，或可為臨床醫(yī)生溶栓前后的決策提供參考，使更多患者獲益。